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摘要
對孕期多微量營養素補充劑對母子短期和長期健康效應的研究進展進行綜述，以期為改善我國孕婦微量營養素缺乏的營養干預措施及政策提供科學依據。關鍵字：懷孕期婦女；微量營養素缺乏；多微量營養素補充劑
懷孕期微量營養素的缺乏是中低收入國家面臨的重要的公共衛生問題［１］，與孕婦死亡、低出生體重、早產等不良懷孕及出生結局有關［２⁃４］。在發展中國家，食物數量和膳食結構的不合理造成微量營養素攝入不足，是引起孕婦微量營養素缺乏的主要原因［５］。產前預防性地使用微量營養素補充劑是預防孕期微量營養素缺乏的經濟有效的方式。當前，大多數國家將葉酸和（或）鐵作為孕前和孕期營養補充劑使用的常規推薦。由於各營養素之間的相互作用，孕婦微量營養素的缺乏通常不是單一的缺乏，一種微量營養素缺乏往往伴隨著其他一種或多種營養素的不足［６］。然而，除了葉酸和鐵劑外，孕期是否需要補充多微量營養素補充劑（ＭＭＮ）尚未達成共識，產前補充ＭＭＮ對懷孕結局以及母子長期的健康效應尚未得出一致的結論。一項Ｍｅｔａ分析結果顯示，產前補充含有鐵和葉酸的ＭＭＮ可以改善某些出生結局包括減少低出生體重、小於胎齡兒的發生並有可能降低早產的風險，而對死亡相幹的結局指標（死產、圍產期和新生兒死亡率）無明顯影響［７］。當前，在中國局部地區開展了產前ＭＭＮ補充對懷孕結局影響相幹的干預研究，但數量較少，研究結論也存在差異。
通過文獻回顧，在中國孕婦人群中開展的有關產前多種微量營養素補充劑使用對懷孕結局以及長期母嬰健康的影響的研究共有１３篇，包括１篇病例對照研究１篇出生隊列研究、１１篇群組隨機對照實驗研究。在病例對照和出生隊列研究中，對該類人群的營養補充劑的使用時間和劑量難以準確評價，因此在本綜述中不進行介紹。其餘１１篇干預研究中，對孕婦進行ＭＭＮ干預，ＭＭＮ的組成有一定差異，主要有３種：（１）ＷＨＯ／ＵＮＩＣＥＦ／ＵＮＵ推薦的包含１５種礦物質和維生素：３０ｍｇ鐵、４００μｇ葉酸、１５０ｍｇ鋅、２０ｍｇ銅、６５０μｇ硒、１５００μｇ碘、８０００μｇ維生素Ａ、１４ｍｇ維生素Ｂ１、１４ｍｇ維生素Ｂ２、１９ｍｇ維生素Ｂ６、２６μｇ維生素Ｂ１２、５０μｇ維生素Ｄ、７００ｍｇ維生素Ｃ、１００ｍｇ維生素Ｅ、１８０ｍｇ尼克酸；（２）Ｆｏｒｃｅｖａ（ＵｎｉｇｒｅｇＬｔｄ，Ｍｏｒｄｅｎ，ＵＫ）多微量營養素制劑，含有２３種維生素和礦物質：４００μｇ葉酸、５６３ＩＵ維生素Ａ、２００ＩＵ維生素Ｄ、１４ｍｇ維生素Ｂ１、１４ｍｇ維生素Ｂ２、３μｇ維生素Ｂ１２、６０ｍｇ維生素Ｃ、８ｍｇ維生素Ｅ、１００μｇ生物素、１４ｍｇ尼克酸、４ｍｇ泛酸、１００ｍｇ鈣、１０ｍｇ鐵、２ｍｇ銅、１０ｍｇ鋅、７７ｍｇ磷、３０ｍｇ鎂、３ｍｇ錳、３０μｇ硒、１００μｇ鉬、４ｍｇ鉀）；（３）Ｍａｔｅｒｎａ／ｔａｂｌｅｔ（ＷｙｅｔｈＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ，Ｌｔｄ）多微量營養素補充劑：４５０μｇ維生素Ａ、９００μｇβ⁃胡蘿蔔素、２５μｇ維生素Ｄ、３０ｍｇ維生素Ｅ、３ｍｇ維生素Ｂ１、３４ｍｇ維生素Ｂ２、１０ｍｇ維生素Ｂ６、１２μｇ維生素Ｂ１２、１００ｍｇ維生素Ｃ、３０ｍｇ生物素、１ｍｇ葉酸、２０ｍｇ尼克酸、１０ｍｇ泛素、１５０μｇ碘、２５μｇ鉬、２５０ｍｇ鈣、２５ｍｇ鋅、６０ｍｇ鐵、２０ｍｇ銅、２５０μｇ鉻、５ｍｇ錳、５０ｍｇ鎂、２５μｇ硒。
研究覆蓋的地區中國西北部陜西省２個貧困縣；西藏高海拔地區（達孜和曲水）；中國貴州、河南、湖南和吉林四省的１８個縣；河北省５個農村縣。除了河北省外，其餘項目點經濟水平較差，醫療衛生保健服務的可及性較低。研究的目標人群是圍孕期或孕期婦女，干預組給與ＭＭＮ，對照組給與葉酸補充劑（ＦＡ）或鐵⁃葉酸復合制劑（ＦＩＡ），干預方式為每天服用相應的營養素補充劑。觀察的結局指標包括懷孕誘導的高血壓、孕晚期貧血、孕晚期血紅蛋白濃度、圍產期死亡、孕周、早產、出生體重、身長、頭圍；對干預研究進行進一步的追蹤，探索產前ＭＭＮ補充對兒童健康的長期影響，長期的結局指標包括：兒童身長、體重、年齡別體重Ｚ評分、年齡別身長Ｚ評分、身長別體重Ｚ評分；低體重、消瘦和生長遲緩；兒童智力和精神運動發育情況的影響等（附表）。本文對產前ＭＭＮ補充對母子短期和長期的健康效應的研究進展進行綜述。
１ 懷孕並發症
關於產前ＭＭＮ補充對懷孕並發症的影響的研究有４篇，主要涉及的結局指標包括懷孕期高血壓疾病（ＨＩＰ）、貧血。
１１懷孕誘導的高血壓（ＨＩＰ）Ｃｈｅｎ等［８］研究發現，ＦＡ、ＦＩＡ、ＭＭＮ三組中ＨＩＰ發病率分別為７１％、６３％、６３％；與ＦＡ相比，ＦＩＡ和ＭＭＮ組ＰＩＡ的發生風險雖然降低，但無統計學意義（ＲＲ＝０８８，９５％ＣＩ：０７６，１０２）；亞組分析後，在２０～２４歲年齡組，與ＦＡ相比，ＦＩＡ組ＰＩＨ的發生風險降低１９％（ＲＲ＝０８１，９５％ＣＩ：０６７，０９６），ＭＭＮ組ＰＩＨ發生風險降低１７％（ＲＲ＝０８３，９５％ＣＩ：０７０，０９９）；在血紅蛋白水平高於１３２ｇ／ｄｌ組，與ＦＡ和ＦＩＡ相比，ＭＭＮ組ＰＩＨ發生風險分別降低３１％和２９％（ＯＲ＝０６９，９５％ＣＩ：０５１，０９３，ＯＲ＝０７１，９５％ＣＩ：０５２，０９６）。
１２貧血Ｌｉｕ等［９］在中國河北地區５個農村縣開展的干預研究發現，與ＦＡ相比，ＦＩＡ、ＭＭＮ組孕晚期孕婦血紅蛋白的水平增加（００４、００６ｇ／Ｌ），孕晚期孕婦貧血的發生風險分別降低２８％和２９％（ＲＲ＝０７２，９５％ＣＩ：０６３，０８３；ＲＲ＝０７１，９５％ＣＩ：０６２，０８２）。Ｚｅｎｇ［１０］對中國陜西省２個貧困縣的孕婦干預研究發現，與ＦＡ相比，ＦＩＡ組孕晚期婦女血紅蛋白濃度增加了５０ｇ／Ｌ（９５％ＣＩ：２０，８０ｇ／Ｌ），ＭＭＮ（同ＷＨＯ／ＵＮＩＣＥＦ／ＵＮＵ推薦）孕晚期婦女血紅蛋白濃度增加了６９ｇ／Ｌ（９５％ＣＩ：４１，９６ｇ／Ｌ）；ＦＩＡ和ＭＭＮ可以降低眼晚期貧血的發生風險（ＲＲ＝０７４，９５％ＣＩ：０６１，０９１；ＲＲ＝０７２，９５％ＣＩ：０５９，０８８），但是盡管如此，研究者發在ＦＩＡ組和ＭＭＮ組，孕晚期婦女貧血的發生率仍然超過了４０％；Ｋａｎｇ等［１１］針對拉薩達孜和曲水兩地的孕婦開展的干預研究，與ＦＡ組相比，ＭＭＮ可以降低孕晚期貧血的發生風險（ＲＲ＝０６３，９５％ＣＩ：０４５，０８８），然而，兩實驗組孕晚期婦女貧血患病率依然在７０％以上。Ｓｅｒｄｕｌａ等［１２］進一步追蹤接受干預的孕婦分娩後貧血和血紅蛋白的情況，結果發現，與ＦＡ相比，不論是ＦＩＡ還是ＭＭＮ對產後６個月，１２個月母嬰血紅蛋白水平以及貧血的發生均無影響。在Ｓｅｒｄｕｌａ等［１２］的研究中，納入的孕婦產前沒有或有輕度貧血，其營養狀況以及衛生保健服務的可及性良好，這可能會影響研究結果。囿於當前相幹研究較少，關於產前含鐵的微量營養素補充劑的使用是否會改善分娩後母嬰長期的貧血狀況還需要更多的研究來證實。
盡管干預的人群不同，根據現有的研究結果，與產前單一補充ＦＡ相比，ＦＩＡ、ＭＭＮ均可以改善孕晚期血紅蛋白和貧血的水平，但是未發現ＦＩＡ與ＭＭＮ兩者上述改善效應之間的差異。此外，產前補充ＦＩＡ或ＭＭＮ雖然可以相對降低貧血的發生，但是孕婦絕對貧血的發生率依然較高。關於產前含鐵的微量營養素補充劑是否可以改善分娩後母嬰長期的血紅蛋白水平及貧血狀況的還需要更多的研究來證實。
２ 出生結局
２１早產Ｌｉ等［１３］研究發現，ＦＡ組、ＦＩＡ組和ＭＭＮ組的自發性早產的發生率無差異，但按照補充時間進行亞組分析後，在孕１２周以前補充營養補充劑組，ＦＡ組、ＦＩＡ組和ＭＭＮ組自發性早產的發生率分別為４６％、４２％、３９％，在１２周以及１２周以後補充營養補充劑組，３個組自發性早產的發生率分別為６９％、７２％、６４％；與１２周及以後開始補充相比，孕１２周之前補充營養補充劑，自發性早產的發生率顯著下降４１％～４５％。這也就提示孕早期微量營養素補充劑的使用是預防自發性早產的重要時期，較早補充營養素補充劑可以降低晚期自發性早產（３２～３６周）的發生風險。與上述結果相似的是，Ｚｅｎｇ等［１０］對中國陜西省２個貧困縣的孕婦干預研究發現，與ＦＡ相比，ＦＩＡ顯著降低早早產的發生風險（ＲＲ＝０５０，９５％ＣＩ：０２７，０９４），而ＭＭＮ對早產和早早產的發生無影響，但與ＦＡ相比，ＦＩＡ組孕周延長０２３周（９５％ＣＩ：０１０，０３６）；ＭＭＮ組孕周延長０１９周（９５％ＣＩ：００６，０３２）；Ｗａｎｇ等［１４］的研究發現，盡管ＭＭＮ不能降低早產的發生風險，但是卻可以改變分娩孕周的分布情況，使得分娩孕周更多的集中在２７５～２９５ｄ正常的分娩孕周之間。而與上述研究結果不同的是，Ｋａｎｇ等［１１］對西藏地區孕婦的研究結果發現，與ＦＡ相比，ＭＭＮ能夠降低早產的發生風險（ＲＲ＝０３１，９５％ＣＩ：０１５，０６１）。上述研究結果的差異可能與干預實驗的目標人群不同、干預使用的ＭＭＮ的組成存在一定的差異等原因有關。
２２圍產期死亡圍產期死亡包括死產、早期新生兒死亡（出生後７ｄ內死亡）和新生兒死亡（出生後２８ｄ內死亡）。Ｚｅｎｇ等［１０］對中國陜西省２個貧困縣的孕婦干預研究發現，圍產期死亡率各組之間無顯著差異，但是ＦＩＡ可以顯著降低早期新生兒死亡的風險（ＲＲ＝０４６，９５％ＣＩ：０２１，０９８），而ＭＭＮ對早期新生兒和新生兒死亡均無影響；與上述結果稍有不同的是，Ｌｉｕ［９］等在中國河北地區５個農村縣開展的干預研究發現，與ＦＡ比，不論是ＦＩＡ還是ＭＭＮ對圍產期死亡均無影響；與上述兩項研究結果不同的是，Ｗａｎｇ等［１４］的研究發現，與未補充營養補充劑組相比，ＭＭＮ可以顯著降低死產的風險。Ｗａｎｇ［１４］研究結果與前述兩項研究存在差異的原因可能在於：①Ｗａｎｇ等的研究對照組為未補充營養補充劑的婦女，②Ｗａｎｇ研究中，干預開始的時間是從懷孕前３個月開始直至分娩結束；③三項研究中ＭＭＮ的組成不同。Ｚｅｎｇ等的研究與Ｌｉｕ等的研究關於ＦＩＡ與ＦＡ相比，是否可以降低圍產期死亡的風險的研究結果存在差異，可能是由於兩兒智力和精神運動發育的影響的研究中並未發現ＦＡ、ＦＩＡ、ＭＭＮ三個實驗組３月齡和６月齡的嬰兒智力和精神運動發育情況的顯著差異；然而，對於１２月齡的嬰兒，與ＦＡ和ＦＩＡ相比，ＭＭＮ組嬰兒智力發育得分顯著增加（ＦＡ：１００（９５％ＣＩ：０１２，１８９），ＦＩＡ：１２２分（９５％ＣＩ：０３２，２１２））；另外，亞組分析的結果顯示，對年齡小於２４歲，服用ＭＭＮ超過１５０片，分娩產生男孩的婦女，其後代的智力發育與ＭＭＮ的使用有關。Ｌｉ等［１８］對７～１０歲學齡兒童的研究發現，在產前補充ＦＡ、ＦＩＡ、ＭＭＮ對改年齡段的兒童的智力發育無影響，然而者ＦＩＡ中鐵劑量的差異，Ｚｅｎｇ等的研究ＦＩＡ組成為４００μｇＺｈｕ等［１９］對１０～１４歲學齡兒童的研究現，與產前補葉酸、６０ｍｇ鐵，而Ｌｉｕ等的研究中，ＦＩＡ的組成為４００μｇ葉酸、３０ｍｇ鐵，因此除了兩者研究對象的差異外，使用鐵劑量的不同或許也可以解釋結果的不同。
２３新生兒相幹的人體測量學指標：Ｋａｎｇ等［１１］對西藏地區孕婦的研究結果發現，與ＦＡ充ＦＡ相比，產前補充ＭＭＮ的母親的孩子有較高的智力得分（１１３，９５％ＣＩ：０１５，２１０）、語言理解能力得分（２０３，９５％ＣＩ：０６１，３４５），青少年智力發育遲緩的風險下降２２％（ＲＲ＝０７８，９５％ＣＩ：０６３，０９６）。與ＦＩＡ組相比，ＭＭＮ補充劑組母親的孩子在智力得分相比，ＭＭＮ可以降低低出生體重的發生風險（ＲＲ＝０５８，９５％ＣＩ：０３６，０９１）。Ｗａｎｇ等［１４］研究也發現，在圍孕期補充ＭＭＮ會增加出生體重，身長和頭圍，並且降低低出生體重的發生。Ｚｅｎｇ等［１０］對中國陜西省２個貧困縣的孕婦干預研究發現，與ＦＡ相比，ＭＭＮ組新生兒出生體重增加了４２ｇ，但ＭＭＮ對出生身長和頭圍無（１３７，９５％ＣＩ：０４３，２３２）、語言理解能力得分（１７１，９５％ＣＩ：０２１，３２０）均有所提高。
３ 對兒童長期的健康效應
孕期母體微量營養素缺乏不僅會引起短期的懷孕和出生結局外，也會對後代健康造成長期的影響［１５］。課題組進一步對參加研究的孕婦分娩產生的後代進行長期的追蹤，以評價圍孕期或孕期ＭＭＮ補充對嬰幼兒或兒童長期健康的影響。
３１兒童生長當前，產前微量營養素補充劑對兒童長期生長的影響的研究相對較少，在Ｗａｎｇ［１６］的研究中，產前補充ＦＡ、ＦＩＡ、ＭＭＮ，孩子出生後３０個月內，生長遲緩的總的發生率分別為１３５％、１４９％、１２１％，與ＦＩＡ相比，ＭＭＮ生長遲緩的發生風險降低了１８％（ＲＲ＝０８２，９５％ＣＩ：０６３，１０７）；有趣的是，與ＦＡ相比，ＭＭＮ對生長遲緩的發生卻無明顯的改善作用。在身長、體重，年齡別身長、年齡別體重和身長別體重Ｚ評分以及消瘦和低體重的發生風險等指標上各實驗組無顯著差異。
３２智力和精神運動發育Ｌｉ等［１７］在產前ＭＭＮ補充對１２月齡及以前的嬰幼發現，即使補充葉酸，孕期特別是孕晚期貧血的發生率依然很高［１１］，ＭＭＮ的使用可以為開展更多的孕期營養干預措施來改善懷孕期婦女的營養狀況提供參考。由於中國孕婦人群上述相幹的研究較為缺乏，關於產前ＭＭＮ補充是否會對嬰幼兒期、兒童期的智力和精神運動發育產生影響依然無法得出一致的結論，未來仍需要更多的研究來證實。
4結論
在中國，葉酸補充劑項目極大地降低了神經管畸形的發生。當前，我國懷孕期婦女面臨的主要的營養問題是貧血和多種微量營養素缺乏［２０］，局部地區研究結果發現，即使補充葉酸，孕期特別是孕晚期貧血的發生率依然很高［１１］，ＭＭＮ的使用可以為開展更多的孕期營養干預措施來改善懷孕期婦女的營養狀況提供參考。由於中國孕婦人群上述相幹的研究較為缺乏，關於產前ＭＭＮ補充是否會對嬰幼兒期、兒童期的智力和精神運動發育產生影響依然無法得出一致的結論，未來仍需要更多的研究來證實。
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［１９］ＺｈｕＺ，ＣｈｅｎｇＹ，ＺｅｎｇＬ，ｅｔａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＡｎｔｅｎａｔａｌＭｉｃｒｏｎｕｔｒｉｅｎｔＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎＷｉｔｈＡｄｏｌｅｓｃｅｎｔＩｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｎＲｕｒａｌＷｅｓｔｅｒｎＣｈｉｎａ：１４⁃ＹｅａｒＦｏｌｌｏｗ⁃ｕｐＦｒｏｍａＲａｎｄｏｍｉｚｅｄＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ［Ｊ］．ＪＡＭＡＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２０１８，１７２（９）：８３２⁃８４１
［２０］董彩霞，蔭士安中國孕婦營養與健康狀況十年回顧
［Ｊ］．中華預防醫學雜誌，２０１８，５２（１）：９４⁃１００
作者：周雅琳，劉 偉，李 雍，秦 勇，李睿珺，陳宇涵，許雅君 來源：中國食物與營養 版權歸原作者， 如有侵權請聯繫我們
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