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文/藥瘋
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乳癌,女性第一大癌,嚴重威脅生命健康,藥物開發一直火熱!至今,已有多類藥物用於其預防和治療,CDK4/6抑制劑就是非常重要的一類靶向藥物!輝瑞公司的Palbociclib,作為first-in-class品種,2019年全球銷售額近50億美元;而國內CDK4/6創新賽道,更是由江蘇恒瑞領跑,且多個知名創新型公司均有品種布局,競爭異常激烈!
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CDK4/6靶點通路介紹
CDK,細胞周期蛋白依賴性激酶,屬絲/蘇氨酸蛋白激酶家族,參與細胞周期,為腫瘤領域重要的開發靶點。CDKs主要分為兩類:一類參與細胞周期調控,主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等;另一大類參與轉錄調節,主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。
圖1.1:CDKs驅動的細胞周期進程
(圖片來源:doi:10.1038/nrd4504)
其中,CDK4、CDK6被用於研究與開發的最為深入,在很多腫瘤中,都存在「cyclinD–CDK4/6–INK4–Rb通路」異常。這條通路的改變,可以加速G1期進程,使得腫瘤細胞增殖加快而獲得生存優勢。因此,對其的干預成為一種治療策略,CDK4/6也因此而成為重要的抗腫瘤靶點之一。
圖1.2:CDK4/6促進細胞周期進程的傳導通路(圖片來源:doi:10.1038/nrclinonc.2016.26)
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3個上市品種+重要臨床開發品種
全球範圍,目前已上市的CDK抑制劑已有3個,均靶向於CDK4/6,同期進入臨床階段的品種已有數十個,當然,仍以CDK4/6為主要開發方向。首個獲FDA批準上市的品種為Palbociclib(哌柏西利),由輝瑞開發(商品名Ibrance),適應症為「與雌激素療法聯合用於雌激素受體陽性乳癌患者的治療」。憑借較好的藥效/藥代數據,2004年該品種即被開發用於治療實體瘤,後進一步隨著III期數據的反饋,FDA加速批準其與來曲唑聯合用藥用於治療HR+/HER2-絕經後轉移性乳癌的一線藥物。
圖2.1 Palbociclib~CDK4/6抑制劑(圖片來源:https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.05.001)全球銷售額方面,2015年上市的Palbociclib,於第2年(即2016年)即突破20億美元,且連年遞增,2019年已經成長為全球年銷近50億美元的品種,位列2019年全球藥品銷售榜單第15位,小分子第5位(前四分別為阿哌沙班、來那度胺、伊布替尼、利伐沙班);經預測,其銷售額還會呈現一定的增長。
圖2.2:哌柏西利2015-2019年全球銷售額(年報數據)在首個藥物Palbociclib上市後,緊接著於2017年相繼兩個CDK4/6抑制劑獲批上市,分別是諾華公司的Ribociclib和禮來公司的Abemaciclib。Ribociclib,2017年3月獲FDA批準上市,適應症為「用於治療絕經後婦女的HR+/HER2-的晚期或轉移性乳癌」。Abemaciclib,2017年9月獲FDA批準上市,用於與氟維司群聯用治療此前接受過內分泌療法但病情出現進展的HR+/HER2-的晚期或轉移性乳癌成人患者。後2018年獲FDA批準擴大適應症,即與芳香酶抑制劑構成的組合療法作為初始療法治療患有HR+/HER2-的晚期或轉移性乳癌的絕經期患者。
圖2.3:FDA批準進入臨床試驗的CDK4/6抑制劑(圖片來源:/doi.org/10.1016/j.apsb.2020.05.001.)
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國內創新品種統計
國內CDK4/6抑制劑開發速度最快的為江蘇恒瑞開發的SHR6390,目前已經進入臨床III期,該品種最早於2014年註冊申報I類新藥,2018年開展聯合來曲唑治療HR+/HER2-的晚期乳癌Ib/II期臨床研究,2019年開展SHR6390聯合氟維司群治療二線HR+/HER2-的晚期乳癌的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究。進入II期臨床的CDK4/6抑制劑當前共有3個,分別是貝達藥業的BPI-1178、重慶復創的FCN-437、兆科腫瘤藥物的Zotiraciclib。值得一提的,Zotiraciclib除了是CDK4/6抑制劑外,還是JAK及FLT-3抑制劑,臨床適應症已擴展到膠質瘤和間變性星形細胞瘤。進入到臨床I期的品種則相對較多,國內>10個品種在研;如上海君實生物、基石藥業、貝達藥業、正大天晴、江蘇豪森、四環醫藥、復星醫藥等均有品種布局。
表3.1:國內CDK4/6抑制劑開發靠前品種統計
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小結
綜上,即為CDK4/6抑制劑的當前全球開發狀態。從全球角度來看,Palbociclib的銷售額還在持續增長,榜單名次很容易再提一提;而國內創新品種的分布已成梯次,未來的競爭必將非常激烈。因此,在後的企業若想於CDK4/6領域有所作為,難度就非常大了。不過,CDKs畢竟是個龐大的家族,其他亞型的藥物開發也在火熱進行,一些品種的進展也是相當快的,未來前景還是非常不錯的!
參考資料:
1.Selective inhibition of CDK4/6: a safe and effective strategy for developing anticancer drugs. Acta Pharmaceutica.
2.Senescence as a therapeutically relevant response to CDK4/6 inhibitors. Oncogene.
3.The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy. nature.com/reviews.
4.NATURE COMMUNICATIONS (2020)
5.Cyclin D as a therapeutic target in cancer. AUGUST.
6.CDK抑制劑在抗腫瘤領域的研發進展.藥學進展.
7.Pharmaproject
8.FDA官網/NMPA官網/CDE官網
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