CSC攜手ESC，中歐專家權威解讀ESC 2020前沿進展

9月9日，中華醫學會心血管病學分會（CSC）攜手歐洲心臟病學會（ESC），舉辦”View of ESC一線觀點”中歐雲端對話，共同探討了ESC 2020年會中心衰、冠心病、血壓血脂等領域的前沿進展，分享許多來自ESC發表的最新熱點。

北部戰區總醫院韓雅玲院士、首都醫科大學附屬北京安貞醫院馬長生教授共同致辭，對參會的中外專家表示感謝，並介紹了本次會議的日程安排。

北京協和醫院張抒揚教授、西安交通大學第一附屬醫院袁祖貽教授、中國醫學科學院阜外醫院蔡軍教授、北部戰區總醫院王祖祿教授、北京醫院楊傑孚教授擔任主持，新加坡國家心臟中心Carolyn Lam Su Ping教授、法國索邦大學皮提耶薩爾佩特爾醫院Jean-Philippe Collet教授、德國利普德盟醫院Stephan Gielen教授、北京大學人民醫院陳紅教授分別介紹了2020年ESC年會關於心衰、冠心病、血壓血脂、心血管藥物治療展望等最新熱點。

Carolyn S.P. Lam：2020 ESC心衰診療新進展

1. PARALLAX-HF

這一項持續24周的隨機、平行對照研究，納入超過2500例心功能NYHA II~IV級並且LVEF>40%的心衰患者，根據用藥情況分為不同亞組，隨機化後給與不同的藥物治療方案進行雙盲對照試驗。

圖1. PARALLAX-HF研究設計。

主要研究終點為12周時NT-proBNP水平較基線變化情況、24周時6分鐘步行距離變化情況；次要終點為24周時生活質量改善情況與心功能變化。

研究發現，沙庫巴曲/纈沙坦治療組NT-proBNP水平較對照組顯著降低16%，6分鐘步行距離相比基線均有所增加，盡管未達到統計學差異。

圖2. PARALLAX-HF主要研究結果。

此外，探索性分析顯示，沙庫巴曲/纈沙坦可降低因心衰住院的發生率，在因心衰導致的首次住院的累積概率中，沙庫巴曲/纈沙坦組明顯優於個體化藥物治療組。

2. PARAGON-HF研究

PARALLAX-HF讓我們想起了PARAGON-HF研究，一項全球多中心、隨機雙盲、對照試驗，納入4822例LVEF≥45%的心衰患者，1:1隨機分組，分別接受沙庫巴曲/纈沙坦或纈沙坦治療，主要終點為心衰住院和心血管死亡的復合終點。

沙庫巴曲/纈沙坦組主要終點事件減少13%，但並未達到統計學意義，P值為0.0585，接近本研究設定的顯著性水平界值0.05。但對主要研究終點進行敏感性分析時發現，如果將緊急心衰就診包括在內，而不僅僅是住院治療，就會得出具有統計學差異的肯定結果。此外，本研究的次要終點，如NYHA分級變化、腎功能惡化以及KCCQ臨床症狀評分表變化，傾向於支持沙庫巴曲/纈沙坦。

值的關註的是，亞組分析表明，HFpEF人群在治療反應方面存在異質性。相比男性患者，沙庫巴曲/纈沙坦對女性患者可能有更多獲益；而在不同LVEF患者中，相比LVEF＞57%的患者，沙庫巴曲/纈沙坦對LVEF≤57%的患者可能有更多獲益。

3. 反思：女性正常射血分數可能較高

隨機試驗的回顧性分析表明，LVEF在40%~50%的HFmrEF患者似乎受益於能夠改善HFrEF結果的一些治療措施。

對PARAGON-HF研究進一步分析發現，女性LVEF在70%左右時，沙庫巴曲/纈沙坦仍有獲益，但男性LVEF>55%時，沙庫巴曲/纈沙坦治療已不再獲益。

圖3

上述結果似乎解釋了研究中出現的性別差異。因此，女性的正常射血分數範圍究竟是多少？也許，LVEF 40%~50%對女性而言已經屬於射血分數降低的范疇了，但對男性而言可能屬於正常的射血分數範圍。

既往研究顯示，在任何年齡段的健康受試者中，女性射血分數都要高於男性，因為女性的心臟體積更小，所以，假設隨著年齡的增長，每搏輸出量不會減少太多，那麼心臟會更小，隨著年齡增長進一步重塑，作為計算射血分數的分母，心室容積變小意味著射血分數值會變大。正常情況下，老年女性的LVEF通常在60%左右，因此，LVEF 50%已經屬於射血分數降低了。所以說，考慮性別因素非常重要。

4. EMPEROR-Reduced研究

該研究採用雙盲安慰劑對照設計，納入LVEF≤40%的慢性心衰患者，分別予以恩格列淨或安慰劑治療。主要研究終點為心血管死亡或因心衰惡化住院組成的復合終點。

結果顯示，與安慰劑組相比，恩格列淨組可顯著減少主要終點事件25%。無論是否合併糖尿病，恩格列淨治療組獲益幅度均相同。此外，恩格列淨與較緩慢的eGFR下降速度相幹，伴隨著較低的發生嚴重腎臟不良事件的風險。

結論認為，無論是否合併糖尿病，HFrEF患者在標準治療基礎上應用恩格列淨治療均能顯著降低心血管死亡或因心衰住院風險。本研究進一步證實，SGLT-2抑制劑在慢性心力衰竭治療中具有重要應用價值。

Jean-Philippe Collet：2020年ESC NSTE-ACS管理指南解讀

Collet教授在診斷、危險分層、抗栓和介入治療等方面對NSTE-ACS指南進行了解讀。

1.診斷

本指南強調了hs-cTn檢測在NSTE-ACS早期診斷中的應用，對於疑似NSTE-ACS患者行hs-cTn檢測，且在 60分鐘內獲取結果。更新的0 h/2 h檢測方式根據心肌損傷標誌物的診斷更為精確。

為了診斷目的，不再推薦檢測其它心肌生物標記物（如肌酸激酶同工酶等）。當冠心病的可能性較低，肌鈣蛋白和/或心電圖正常或不能排除診斷時，CT冠狀動脈造影（CTA）可以作為替代檢查以排除ACS。

2. 危險分層

指南推薦測量BNP或NT-proBNP血漿濃度以獲取預後資訊，並推薦GRACE風險評分模型評估患者預後。

此外，hs-cTn、BNP或NT-proBNP濃度也被推薦用於評估預後。

3. 有創治療

指南提出根據初始風險分層選擇NSTE-ACS的治療策略和時機，新版指南的危險分層更簡潔（四層改為三層）；基於分層的侵入策略更簡化（極高危/高危患者24小時內早期侵入治療，低危患者可考慮擇期侵入治療）。簡潔的分層和簡化的侵入策略有助於臨床醫師快速制定治療方案，其臨床實用性更強。

圖4

指南還更新了自發性冠狀動脈夾層相幹NSTE-ACS（圖5）和非冠狀動脈阻塞性心肌梗死（MINOCA）部分（圖6），並提出了治療建議。

圖5

圖6

指南建議，無心源性休克和多支血管病變的NSTE-ACS患者，應考慮完全血運重建。在當次PCI期間可採用FFR指導非罪犯NSTE-ACS病變的血運重建。

4. 藥物治療

在抗血小板藥物選擇方面，強調優選普拉格雷和替格瑞洛；對於擬行PCI的NSTE-ACS患者，應優先考慮使用普拉格雷而不是替格瑞洛；僅在沒有普拉格雷或替格瑞洛、不能耐受或存在禁忌時使用氯吡格雷。

不建議在不了解冠狀動脈解剖結構且計劃行PCI的NSTE-ACS患者中使用P2Y12受體抑制劑進行預處理。

不合併房顫的NSTE-ACS患者行PCI的抗栓治療流程如圖7所示。

圖7

對於有高缺血風險且嚴重或危及生命的出血風險沒有增加時，應考慮在阿司匹林基礎上，加用第二種抗栓藥物以進行長期二級預防。合併房顫的患者，在三聯抗栓治療1周後，轉為新型口服抗凝藥+單一抗血小板藥物進行治療，12個月後推薦使用單藥抗凝治療。

圖8

Stephan Gielen：2020 ESC血壓血脂領域最新進展

1.血壓治療進展

BPLTTC研究探討了降壓治療對不同心血管病狀態及基線收縮壓患者心血管結局的影響。納入近35萬例患者，分為有或無心血管病史兩組，以主要心血管不良事件（MACE）為主要終點。結果發現，無論研究開始時是否存在心血管疾病，收縮壓每降低5 mmHg，可以降低MACE約10%，卒中、心衰風險分別降低13%、14%。

BPLTTC研究提示，降壓藥物的應用不應該僅僅基於心血管疾病診斷史或目前的血壓。無論基線血壓如何，當心臟病發作或腦卒中的概率增加時，血壓類藥物應當被視為降低心血管風險的有效工具。

另一項來自牛津大學團隊的薈萃分析證實，任何類別的降壓藥物對癌症風險或癌症死亡率都沒有顯著影響，這一發現在各個亞組中是一致的。

此外，報告還指出腸道微生物群組成與心血管疾病高度相幹，明確黃色瘤胃球菌的存在與高血壓有關。腸道微生物的分析有助於明確與心血管疾病風險增加以及與高血壓相幹的菌群。

Stephan Gielen教授還介紹了一項探討降壓治療對新冠肺炎死亡率的影響的觀察性研究。結果顯示，新冠肺炎患者使用RAAS抑制劑進行降壓治療不會產生風險。

2. 血脂治療進展

Rotterdam研究納入7262例沒有動脈粥樣硬化性心血管病史的受試者，分析普通人群符合他汀治療適應證的比例變化情況。結果顯示，與2016年ESC血脂指南相比，2019年ESC血脂指南建議下，符合他汀治療適應證的比例顯著升高。2019年血脂指南將他汀治療適應證擴展至45~55歲無症狀地位個體，以及65~75歲人群。

ORION-10 & 11匯總分析評估了無他汀治療背景且能耐受至少2種他汀治療的患者對inclisiran的耐受性以降脂效果。結果發現，在他汀治療的患者和他汀不耐受患者中，inclisiran的安全性和耐受性與安慰劑相似。

陳紅：心血管藥物治療的未來之路

1. 危險因素管理

在心血管事件鏈中，危險因素是導致心血管疾病的原因，在眾多危險因素中，高血壓是最重要的可控危險因素。

SPRINT研究提示，及早降低血壓，能顯著減少高血壓患者心衰和心血管死亡風險。國內外指南均建議，伴合併症的高危患者應盡早啟動藥物治療。2017年ACC/AHA高血壓指南建議，已經發生心血管病的患者，平均血壓≥130/80 mmHg即啟動降壓治療。

沙庫巴曲/纈沙坦激活利鈉肽系統，是目前唯一增強人體生理性降壓系統的藥物。相比其他藥物，具有”擴血管、利尿、RAS抑制、交感抑制”四重機制，且在降壓領域循證證據生成時間早於心衰，證據級別較高。2020年ISH指南建議，沙庫巴曲/纈沙坦可替代ACEI或ARB用於高血壓人群中HFrEF的治療。

高血壓、血脂異常常常伴發，因此，在有效控制血壓的基礎上，血脂綜合控制尤為重要。

除他汀外，作用於PCSK9 mRNA的小干擾核酸藥物、反義寡核苷酸類藥物等新型降脂療法不斷湧現，其中Inclisiran是心血管領域第一個siRNA藥物，是一種小干擾RNA，每年應用兩次即可穩定降低LDL-C水平約50%。Orion-9、10、11研究表明與其他降脂藥物聯用可持續降低LDL-C水平，並且安全性良好。。

2. 冠心病管理

心室重構是冠心病發展為心衰的重要病理基礎，逆轉心室重構可顯著提高患者生存率，是慢性心衰治療的重要目標。EVALUATE-HF研究顯示，沙庫巴曲/纈沙坦較ACEI顯著改善心臟重構。

PARADIGM-HF研究冠脈亞組分析顯示，沙庫巴曲/纈沙坦較ACEI更顯著降低冠脈復合終點、心血管死亡和心衰住院風險。

3. 心力衰竭

PARADIGM-HF研究顯示，與依那普利相比，沙庫巴曲/纈沙坦可顯著降低心血管死亡和心衰住院風險。ARIADNE研究表明，沙庫巴曲/纈沙坦明顯改善心衰患者心功能分級、提升生活質量。

PARALLAX研究顯示，沙庫巴曲/纈沙坦顯著降低LVEF＞40%患者的心衰住院風險達51%，心衰住院/死亡復合事件風險降低36%。這是首次在大型HFpEF研究中，觀察到心衰住院及死亡預後顯著改善陽性結果的心衰治療藥物。

圖9

專家討論

楊傑孚教授：PARALLAX-HF和PARAGON-HF研究的異同點有哪些？

Carolyn 教授：PARAGON-HF研究入組的是LVEF≥45%的心衰患者，1:1隨機分組，分別接受沙庫巴曲/纈沙坦或纈沙坦治療，主要終點為心衰住院和心血管死亡的復合終點。

PARALLAX-HF研究入組的是LVEF>40%、年齡≥45的患者，納入了射血分數中間值的心衰患者，觀察NT-proBNP水平和6分鐘步行距離的變化。

兩個研究的干預措施不同，PARALLAX-HF研究分為3組，每組又分為2種干預措施，這是一個很聰明的設計。關於PARALLAX研究目前還無法獲得更多的細節，不確定結果會不會出現像PARAGON研究中的性別差異。

王祖祿教授：PARALLAX研究更接近真實世界研究，心衰常規治療藥物基本都包括在研究中，如ACEI、ARB，具有重要意義。

此外，HFpEF患者的診斷具有一定的挑戰性，由於這部分患者異質性較高，很容易進展為HFrEF，因此，臨床應重點關註這部分患者，這也是PARALLAX研究傳達出的重要資訊。

楊傑孚：在真實世界中，心梗患者發生心衰的比例如何？心梗發生後，如何利用生物標記物評估患者心肌重構情況？

袁祖貽教授：根據真實世界研究，約1/3患者心梗後住院期間出現心衰的症狀或體征，占有較高的比例。

評估患者心臟重構的常用生物標記物包括BNP、NT-proBNP，正如PARALLAX-HF研究所示，NT-proBNP水平越高，患者風險等級越高。另外，一些炎症相幹的指標也可以用於評估患者心臟重構或預後情況。

韓雅玲教授：NSTE-ACS指南更加重視出血風險的評估，DAPT時長的推薦更多樣，包括1個月、3個月、12個月、>12個月等。對於高危或極高危出血風險患者採取縮短DAPT時長的策略。新指南對極高危出血風險是如何定義的？

袁祖貽教授：指南對高危出血風險的定義給出主要標準和次要標準，主要標準包括需要長期應用口服抗凝藥、嚴重或終末期慢性腎病、過去6個月內或反覆自發性出血需要住院和/或輸血治療、中度或重度血小板缺乏等。次要標準包括年齡≥75歲、中度慢性腎病、長期應用口服非甾體類抗炎藥或激素等。

此次指南對於出血極高危患者的DAPT時長由既往的3個月縮短至1個月，是很大的突破。

楊傑孚教授：Inclisiran這一藥物有哪些優勢？

蔡軍教授：與其他靶向藥物相比，Inclisiran藥效持久，每年注射兩次即可，有助於改善患者用藥依從性，其他藥物可能每月需要注射兩次。在安全性方面，Inclisiran不良反應少，與安慰劑相似。此外，Inclisiran降脂療效顯著，在他汀不耐受或他汀治療後血脂仍不達標的人群中，可進一步降低血脂水平50%。

楊傑孚教授：患者發生心梗後，可能面臨較高的風險，如發生糖尿病或再次心梗，對於這部分患者，如何更好地控制血脂水平？

Stephan Gielen教授：對於極高危的患者，2019年ESC血脂異常管理指南建議LDL-C目標值<55 mg/dl，但在歐洲真實世界研究中，目前只有20%~30%的患者真正達標。所以，這一目標值可能過於”激進”了，很難達標，除非患者既往沒有應用他汀，並且在心梗後立即使用高劑量他汀治療，或者患者本身LDL-C水平較低，這種情況下才能實現55 mg/dl的目標值。

對於基線LDL-C水平較高的患者，建議他汀聯合其他降脂藥物，以達到目標血脂水平。

楊傑孚教授：與其他幾類降壓藥相比，沙庫巴曲纈沙坦有何優勢？

陳紅教授：與其他藥物相比，沙庫巴曲纈沙坦具有多重作用機制，包括擴血管、利尿、RAS抑制、交感抑制，能夠更全面的調節血壓系統，是一種非常有前景的降壓藥物，期待未來更多的循證證據。