ADAURA研究更新：ESMO發布同期登陸《NEJM》，大咖共談早中期肺癌治療新風向！

今年ASCO大會上，ADAURA研究重磅結果提前揭盲。當地時間9月19日，ESMO大會再次更新研究結果，並同步發表《NEJM》雜誌（影響因子：74.69），廣東省人民醫院、廣東省肺癌研究所吳一龍教授作為第一作者及通訊作者，國內多家研究團隊在ADAURA研究中做出了重要貢獻。

中國在肺癌靶向治療領域的研究一直走在世界前列。包括IPASS研究、ADJUVANT研究在內的多項研究正是中國臨床研究能力的體現，ADAURA研究再次彰顯了中國研究者的卓越貢獻。繼IPASS研究、ADJUVANT研究之後，ADAURA研究可能將引領輔助靶向治療的新格局。

EGFR TKI助力早期和局部晚期NSCLC輔助治療模式不斷「升級」

目前，手術仍是I-III期NSCLC的主要治療手段，約30%的NSCLC患者初診時有機會接受手術治療，而接受完全切除後NSCLC患者的5年生存率差異較大^[1]，術後轉移和復發是影響生存率的主要因素。為了減少轉移和復發、延長患者生存時間，術後輔助治療已成為目前早期或局部晚期患者治療的重要部分。多項研究顯示，輔助化療可為NSCLC患者帶來生存獲益，但OS獲益相對有限，僅提高約5%^[2]。因此，臨床上亟需其他新型輔助治療方案。

靶向治療在轉移性NSCLC患者中取得了卓著的發展與進步，而在早期或局部晚期患者中的進展浮浮沉沉，並非一帆風順，最早的BR19研究旨在探索輔助吉非替尼用於完全切除後IB-IIIA期NSCLC患者的療效，但該研究未篩選人群，導致研究結果無差異而提前終止^[3]。RADIANT研究也以失敗告終，該研究嘗試對人群進行篩選，但未篩選EGFR敏感突變患者^[4]。

基於以上研究的初步探索，並吸取前人經驗，ADJUVANT研究於2011年開啟了全球探索之旅，對比了吉非替尼與化療輔助治療II-IIIA期NSCLC患者的療效和安全性，並篩選EGFR敏感突變患者作為主要研究人群。2018年1月，發表在《柳葉刀腫瘤學》雜誌的ADJUVANT研究顯示，輔助吉非替尼治療對比化療可顯著改善患者中位DFS，兩組的中位DFS分別為28.7個月和18個月（HR=0.6，P=0.0054）^[5]。

今年ASCO大會上，ADJUVANT研究最終結果，在ITT人群中，兩治療組的中位DFS分別為30.8個月和19.8個月（HR=0.56，P=0.001），兩組的5年中位總生存期（OS）分別為75.5個月和62.8個月（HR=0.92，P=0.674）^[6]。

歷時9年之久，ADJUVANT研究終於將「精準」靶向治療從晚期疾病推進到了早期疾病中。今年ASCO大會上，另一項研究者更為關註和期待已久的ADAURA研究首次重磅公布結果，研究結果公布比預計提前了兩年。

ADAURA勢不可擋，「ADAURA方案」或成未來早期或局部患者新標準

ADAURA是一項隨機雙盲、全球性、安慰劑對照的III期臨床研究，旨在評估IB-IIIA期EGFR敏感突變NSCLC患者手術完全切除±輔助化療後，分別接受奧希替尼（n=339）和安慰劑（n=343）輔助治療（3年）的療效和安全性。主要終點為研究者評估II-IIIA期患者的無病生存期（DFS）。

今年4月10日，阿斯利康官網宣布：由於奧希替尼在EGFR突變陽性NSCLC輔助治療中取得壓倒性療效，因此基於獨立數據監察委員會（IDMC）的建議提前揭盲，今年6月的ASCO大會上，ADAURA研究以LBA（ASCO大會上最重磅研究）摘要形式重磅公布。

結果顯示，與安慰劑相比，奧希替尼使II-IIIA期患者的中位DFS顯著延長，兩組的中位DFS分別為未達到和20.4個月（P＜0.0001，HR=0.17），降低了83%的疾病復發或死亡風險，研究達到了主要終點。奧希替尼組的1年和2年DFS率均高於安慰劑組，分別為97% vs 61%，90% vs 44%，3年DFS率提高了50%以上（80% vs 28%）^[6]。

總人群（IB-IIIA）中，奧希替尼組的中位DFS同樣顯著優於安慰劑組，分別為未達到和28.1個月（HR= 0.21，P＜0.0001）。兩組的1年、2年和3年DFS率分別為97% vs 69%、89%vs 53%和79% vs 41%。

亞組分析顯示，無論既往是否接受過輔助化療，均能從後續輔助奧希替尼中顯著獲益，且既往接受過輔助治療患者的獲益更顯著（HR=0.18）^[6]。這是否預示著術後患者輔助化療序貫輔助奧希替尼治療將是未來輔助治療的新模式？

從研究設計方面看，基於ADJUVANT研究，ADAURA進一步優化了研究設計方案，主要在於：

• ADJUVANT研究給予術後患者輔助吉非替尼或輔助化療，主要評估輔助靶向是否優於輔助化療，而ADAURA研究術後選擇給予或不給予輔助化療，再分別序貫給予奧希替尼輔助治療或安慰劑治療，旨在探索術後患者輔助化療序貫奧希替尼輔助治療的療效是否更優；

• ADJUVANT研究輔助靶向治療時間為2年，ADAURA研究輔助靶向治療的時間為3年；

• ADJUVANT研究納入II-IIIA患者,ADAURA研究納入了IB-IIIA期患者，以觀察更早期患者是否也適合進行靶向治療。

ADAURA對比ADJUVANT研究，進一步擴大了研究人群，在主要研究人群和總人群中均取得了卓越的療效，輔助化療序貫輔助EGFR TKI靶向治療有望成為IB-IIIA期NSCLC患者的新型治療模式。

NEJM：奧希替尼輔助治療使II-IIIA期患者疾病復發風險降低83%

今年ESMO大會上，ADAURA研究公布了最新結果，並同步發表《NEJM》雜誌，結果顯示，在470例II-IIIA期患者中，兩組DFS中位隨訪時間分別為22.1個月和14.9個月時，與安慰劑相比，奧希替尼使II-IIIA期患者的中位DFS顯著延長，兩組的中位DFS分別為未達到和19.6個月（P＜0.001，HR=0.17），降低了83%的疾病復發或死亡風險^[7]。

圖主要研究終點DFS

總人群（IB-IIIA，682例）中，奧希替尼組的中位DFS同樣顯著優於安慰劑組，分別為未達到和27.5個月（HR=0.20，P＜0.001）。兩組的2年DFS率分別為89% vs 52%.

圖 次要研究終點（總人群的DFS）

亞組分析顯示，奧希替尼輔助治療可以為不同特征患者帶來DFS的顯著獲益。所有分期患者均有顯著的DFS獲益，其中IIIA期患者的獲益最為顯著，DFS HR為0.12。無論是否使用過輔助化療，均能從後續輔助奧希替尼中獲益，其中既往接受過輔助化療的患者獲益更為顯著，DFS HR達到0.16。

圖亞組分析結果

在總人群中，奧希替尼組和安慰劑組分別有7%（23/339）和18%（61/343）患者發生局部復發（僅局部復發），分別有4%（14/339）和28%（96/343）患者發生遠處復發（僅遠處或遠處伴隨局部復發）。兩組中，分別有2%和11%患者發生中樞神經系統（CNS）相幹疾病復發或死亡，分別有1%和10%患者發生CNS復發。兩組中，無CNS相幹疾病患者的24個月存活率為98%和85%（HR=0.18），這提示，奧希替尼使降低82%的CNS疾病復發或死亡風險，兩組的中位CNS無疾病生存期分別為未達到和48.2個月。

圖 總人群的CNS無疾病生存期

在ADAURA研究在線發表之際，由廣東省人民醫院院長餘學清教授、陳朝陽處長牽頭的新聞發布會同期召開。會上，吳一龍教授、楊衿記教授、張緒超教授、鐘文昭教授、周清教授等多位肺癌領域大咖，針對ADAURA研究的結果和意義做了精彩解讀。

新聞發布會精彩內容回顧

醫脈通：目前ADJUVANT及ADAURA研究都已發表，臨床實踐中，您認為輔助靶向藥物應選一代還是選三代？

鐘文昭教授：現今的醫療決策是基於循證醫學，而不單純是經驗醫學，我們的臨床實踐都要基於臨床數據與證據，再結合自己的經驗以及患者的個體化情況來考慮。目前來說，在ADJUVANT研究發表之後，第一代EGFR TKI成為了術後輔助治療的可選方案之一，而在ADAURA研究發表之後，用於術後輔助治療的第三代EGFR TKI可能會被六個國家的藥品監督管理局批準。我認為在獲批了新適應證之後，三代靶向藥物會是一個最佳的選擇。

吳一龍教授：實際上，醫學與「純粹的科學」並不一樣。從「純粹的科學」角度出發，我們會告訴大家哪種更優，哪種較差。但是到了臨床實踐，會牽涉到很多人文因素以及社會問題。根據研究結果，第一代和第三代EGFR TKI靶向藥物都是可選擇的，第三代可能還要更好一點。但是，我們還要考慮到患者的支付能力和社保的負擔程度等很多因素。所以我認為在發展中國家，有可能在非常長的一段時間裡，第一代EGFR TKI仍是一個優選，而在經濟條件允許的情況下，第三代EGFR TKI則是一個優選。

醫脈通：您認為ADAURA研究對早中期肺癌治療的價值在哪裡？

周清教授：其實可以從肺癌的全程管理的角度來看ADAURA研究的價值。在肺癌早期，我們希望能夠給患者一個根治和治愈的機會。而在現實當中，早期肺癌患者在接受了手術之後，基本上是沒有真正實現根治的，部分淋巴結轉移肺癌會復發轉移並加重，甚至進展至晚期階段。在ADAURA研究中，接受輔助靶向治療的患者復發顯著推遲，這就是為什麼我們說ADAURA研究是早中期肺癌的治愈之光，讓我們真正看到了手術和藥物結合這一治療模式的優勢。

對參與ADAURA研究的研究中心、PI及所有研究者表示衷心地感謝！

Australia: Nimit Singhal, Chee Lee, Vinod Ganju, Rachel Dear, John Grygiel, Lorraine

Chantrill, Venessa Chin, Christos Karapetis, Kenneth O’Byrne, Thomas John, Sagun

Parakh, Michael Boyer

Belgium: Renaud Poncin, Lore Decoster, Thierry Berghmans, Thierry Pieters, Sofie

Derijcke, Veerle Surmont, Petra Boegner, Zita Lea Mekinda Ngono

Brazil: Jose Miziara, Nils Skare, Leandro Brust, Hakaru Tadokoro, Sabina Aleixo, Giuliano

Borges, Clarissa Mathias, Carlos Henrique Barrios, Ormando Campos, Yeni Neron, José

Altino, Carolina Haddad, Aknar Calabrich, Luiz Henrique Araujo, Mauro Zukin, Clarissa

Baldotto, Claudia Sette, Ellias Lima

Canada: Sandeep Sehdev, Mahmoud Abdelsalam, Frances Shepherd

China: Wenzhao Zhong, Min Tao, Xiaoqing Liu, Dong Wang, Houjie Liang, Jian Fang,

Jianjin Huang, Buhai Wang, Peiguo Cao, Li Zhang, Wei Li, Qun Wang, Qing Xu, Yang

Zhang, Xuenong Ouyang, Yanrong Hao, Ying Cheng, Jian Hu, Yongqian Shu, Xiaofei Li, Yu

Yao, Jianxing He, Jie Wang, Li Shan, Shanqing Li, Weimin Mao, Changli Wang, Gaofeng Li,

Haitao Ma, Shun Lu, Yunpeng Liu, Zhu Zhang, Xun Zhang, Hongbing Duan, Jun Chen,

Qiming Wang, Songlei Ou, Yue Yang, Guofang Zhao

France: Marie Wislez, Jacques Cadranel, Marylise Ginoux, Nicolas Girard, Maurice Perol,

Alain Vergnenegre, Alexis Cortot

Germany: Christian Grohe, Dirk Koschel, Joachim von Pawel, Niels Reinmuth, Martin Wolf,

Markus Wohlleber, Martin Kohlhäufl, Martin Reck, Rolf Mahlberg, Wolfgang Schütte,

Walburga Engel-Riedel, Achim Rittmeyer, Sabine Bohnet, Thomas Wehler, Sven Henschke,

Jens Panse, Konrad Kokowski, Jens Kern, Eckart Laack, Maike de Wit, Bernd Schmidt

Hong Kong: Yin Kwan Jeannie Chik, Siu Kie AU, Jacky Yu-Chung Li, Tien Yee Chang, Tsz

Yeung Kam, Victor Ho Fun Lee, Ka Chai Lee

Hungary: György Losonczy, Krisztina Bogos, Ákos Lantos, Zsolt Pápai Székely, Zsuzsanna

Szalai, Attila Somfay

Israel: Alona Zer Kuch, Irina Lazarev, Ofer Merimsky, Maya Gottfried, Mirjana Wollner,

Damien Urban, Jair Bar, Hovav Nechushtan

Italy: Filippo De Marinis, Angelo Delmonte, Salvatore Siena, Tiseo Marcello, Rodolfo

Passalacqua, Editta Baldini, Antonio Russo, Barbara Melotti, Gloria Borra, Roberta Buosi,

Laura Bonanno, Adolfo Favaretto, Anna Bettini, Luca Gianni, Maria Migliorino, Lorenza

Landi, Federico Cappuzzo, Giacomo Allegrini, Domenico Galetta, Silvia Novello, Davide

Tassinari, Lorenzo Livi

Japan: Kazuo Kasahara, Shinji Atagi, Satoshi Igawa, Noriyuki Masuda, Terufumi Kato,

Masafumi Sata, Shuji Murakami, Tadasuke Shimokawaji, Masahiro Tsuboi, Tsuneo

Shimokawa, Takayasu Kurata, Kayoko Kibata, Hiroshi Soda, Terufumi Kato, Tetsuya

Mitsudomi, Isamu Okamoto, Fumio Nomura, Tomohiro Sakamoto, Eiji Shimizu, Tatsuo

Ohira, Ryo Ko, Ryo Koyama, Morihito Okada, Tadashi Maeda, Fumihiro Tanaka, Shunichi

Sugawara, Masashi Kanehara, Ken Masuda, Hirotsugu Kenmotsu, Motohiro Yamashita,

Akito Hata, Daichi Fujimoto, Yuki Sato, Hiroshi Tanaka, Hidenobu Ishii

Netherlands: Sander de Hosson, Johannes Smit, Ben van den Borne, Jos Stigt, Frans

Krouwels, Robin Cornelissen, Sayed Hashemi

Norway: Åslaug Helland, Odd Terje Brustugun

Poland: Jerzy Hanslik, Aleksandra Szczęsna, Piotr Serwatowski, Rodryg Ramlau, Ewa

Kalinka, Grzegorz Czyżewicz, Małgorzata Chudzik, Maciej Bryl, Dariusz Kowalski

South Korea: Ho Jung An, Hoon Kyo Kim, Hyung Soon Park, Sang Won Shin, Myung Ju

Ahn, Ki Hyeong Lee, Kye Young Lee, Sang-We Kim, Jin Hyuk Choi, Joung Soon Jang, Jin-

Soo Kim, Ki-Hwan Kim

Romania: Polixenia Iorga, Michael Schenker, Diana Petroiu, Dan Lungulescu, Doina-Lidia

Groza, Maria Turdean, Roxana Scheusan, Paula Toma, Cristina Tiut, Tudor Ciuleanu

Russian Federation: Nina Karaseva, Evgeniy Levchenko, Vladimir Moiseyenko, Alexander

Luft, Elena Zhiltsova, Olga Burdaeva, Daniil Stroyakovskiy, Konstantin Laktionov, Elena

Poddubskaya, Sergei Orlov, Guzel Mukhametshina, Konstantin Laktionov, Evgeny Kulikov,

Vladimir Vladimirov, Igor Lifirenko, Vitaliy Skoropad, Yuri Ragulin, Anna Kedrova, Lyubov

Vladimirova, Galina Statsenko, Alexander Vasilyev, Dvorkin Mikhail

Spain: Manuel Domine Gomez, Maria Rosario García Campelo, Sergio Vazquez-Estevez,

Margarita Majem Tarruella, Alfredo Paredes Lario, Alex Martinez Marti, Maria Amelia Insa

Molla, Javier De Castro Carpeño, Dolores Isla Casado, Jose Luis Gonzalez Larriba, Delvys

Rodríguez Abreu, Vanesa Gutiérrez Calderón, Oscar Juan Vidal, Mariano Provencio Pulla,

Antonio Calles Blanco, Ramon Garcia Gomez, Rosa Alvarez Alvarez, Natividad Martínez

Banaclocha, Maria Guirado

Sweden: Anders Vikström

Taiwan: Chao-Hua Chiu, Chun-Ming Tsai, Hsuan-Yu Lin, Ming-lin Ho, Wu-Chou Su, Ming-

Fang Wu, Shang-Hung Chen, Chao-Hsun Chen, Chong-Jen Yu, Ying-Huang Tsai, Tsung-

Ming Yang, Gee-Chen Chang, Kang-Yun Lee, Chin-Chou Wang, Te-Lin Hsia, Yu-Feng Wei,

Chien-Ying Liu

Thailand: Virote Sriuranpong, Ekkapong Tharavichitkul, Arunee Dechaphunkul, Busyamas

Chewaskulyong, Charuwan Akewanlop, Wittawat Jitpewngarm, Sompop Prathanee,

Chalach Mitprachapranee

Turkey: Haci Mehmet Turk, Mahmut Gumus, Ahmet Yilmaz, Muhammed Kaplan, Ozkan

Kanat, Erdem Cubukcu, Gozde Tahtaci, Tuncay Goksel, Mustafa Ozguroglu, Mahmut

Gumus, Akin Ozturk, Ulku Yilmaz

Ukraine: Igor Bondarenko, Yevhen Hotko, Oleksii Kolesnik, Olexandr Goloborodko, Serhii

Shevnia, Yaroslav Shparyk, Ihor Vynnychenko, Dmytro Shapovalov, Grygorii Ursol, Nataliia

Voitko

Unites States of America: Nashat Gabrail, Arvind Chaudhry, Jonathan Goldman, Petros

Nikolinakos, Richard Frank, Raul Mena, Iole Ribizzi-Akhtar, Nathan Pennell, Brian DiCarlo,

Ashish Sangal, Hao Wei Zhang, Corey Carter, Christina Brzezniak, Apurv Agrawal, Victor

Priego, Ronald Natale, Stephan Kendall, Jennifer Carney, Pramvir Verma, Ian Anderson,

Franklin Chen, Joerg Rathmann, Roy Herbst, Thomas Cosgriff, Mary Fidler, Bruce Bank,

Melissa Johnson, Ray Page, Davey Daniel, Robert Hirsch, Maen Abdelkarim Hussein,

Michael McCleod, Richard Gibson, Steven Emmons, Thomas Lowe, Alan Cartmell, Sarada

Gurubhagavatula, Bipinkumar Amin, Sherri Cervantez, Jeffrey Schneider, Steven McCune,

Dan Costin, Neal Rothschild, David Waterhouse, Makenzi Evangelist

Vietnam: Vinh Vu, Vu Vu, Nhieu Le, Khoa Mai, Quang Bui

參考文獻：

[1] The IASLC Lung Cancer Staging Project, Journal of Thoracic Oncology Vol. 11 No. 1: 39-51

[2] Pignon JP, et al. LACE Collaborative Group. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008, 26(21): 3552-3559.

[3] Goss GD, et al. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3320-3326

[4] Kelly K. J Clin Oncol. 2015.Dec 1;33(34):4007-4014

[5] Zhong WZ, Wang Q, Mao WM, et al. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018;19(1):139-148. doi:10.1016/S1470-2045(17)30729-5

[6] 9005-CTONG1104: Adjuvant gefitinib versus chemotherapy for resected N1-N2 NSCLC with EGFR mutation—Final overall survival analysis of the randomized phase III trial 1 analysis of the randomized phase III trial.2020 ASCO

[7]Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer，published on September 19,2020, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa2027071

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