周玉傑：為臨床提供新選擇——PCI術後P2Y₁₂受體抑制劑單藥治療拉開序幕

過去20年中雙聯抗血小板治療一直是PCI術後常規治療策略。近期幾項探索PCI術後短期DAPT後停用阿司匹林之後使用P2Y₁₂受體抑制劑單藥治療的研究先後公布，這對臨床抗血小板治療策略將會有何影響？《門診》特邀首都醫科大學附屬北京安貞醫院周玉傑教授進行了深入訪談。

《門診》：抗血小板治療是行PCI患者治療的基石，關於雙聯抗血小板治療療程一直是臨床熱議的話題，能否談談雙聯抗血小板治療的由來？

周玉傑教授：PCI術後用藥一直是非常重要的話題。很多年前，PCI術後還僅用華法林。後來，阿司匹林成為首個被證實有抗血小板效應的藥物，它通過阻斷血栓烷A2（TXA2）的形成做到對血小板功能持續抑制；但阿司匹林單一的抗血小板效應並不足以使高危的ACS患者充分獲益。臨床中還應用過鹽酸噻氯匹定（抵克立得），但由於白細胞、粒細胞減少的副作用，迅速被P2Y₁₂受體抑制劑氯吡格雷所替代。CURE研究證實氯吡格雷聯合阿司匹林雙聯抗血小板方案隨訪9個月，較既往單用阿司匹林方案可以進一步減少缺血事件，代價是增加大出血風險但未增加致死性出血，從此正式拉開雙聯抗血小板序幕，之後以替格瑞洛和普拉格雷為代表的新型P2Y₁₂受體抑制劑大大改善了氯吡格雷起效慢、療效個體差異大等缺憾，TRITONTIMI38研究證實普拉格雷優效於氯吡格雷，PLATO研究證實替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低心血管死亡、心梗、卒中等嚴重缺血事件，且顯著降低了心血管死亡和全因死亡，且不增加大出血風險，基於顯著的臨床淨獲益，現在國內外指南對於ACS患者一般推薦首選新型P2Y₁₂受體抑制劑聯合阿司匹林治療方案。基於CURE研究中位隨訪時間9個月，TRITONTIMI38研究中位隨訪時間15個月，PLATO研究中位隨訪時間12個月，因此指南推薦ACS患者PCI術後雙抗治療12個月。

《門診》：能否結合臨床治療所面臨的問題談談為什麼需要探索雙聯抗血小板療程這個問題？

周玉傑教授：過去DAPT必須要12個月，這對患者而言有一定的出血風險；尤其是腦出血和消化道出血這兩個致命性出血，會造成嚴重的不良預後。研究數據顯示，中國腦出血死亡率高達45%；如果消化道出血，將迫使臨床醫師停用抗血小板藥物，而患者則將再次面臨血栓風險。另外，現在患者趨於老齡化，在雙聯抗血小板治療期間，一旦發生老年人常見的伴隨疾病，比如牙科疾病、重大骨折、腫瘤等，可能由於高出血風險而無法進行相應的手術治療。而且每個患者的個體代謝不同，對氯吡格雷的慢代謝、快代謝和中間代謝型需要通過深度檢測基因型，臨床實際情況和理論又有所出入，所以必要時很難準確地停用雙聯抗血小板藥物，為老齡患者的臨床治療帶來了嚴峻的挑戰。基於以上這些問題，臨床對於PCI術後抗血小板治療方案的優化從未停止。

《門診》：探索PCI術後P2Y₁₂受體抑制劑單藥治療方案有什麼理論依據嗎？

周玉傑教授：現在可以說是新型P2Y₁₂受體抑制劑的時代，新型P2Y₁₂受體抑制劑較氯吡格雷具有更為穩定、充分的抗血小板療效，有研究證實新型P2Y₁₂受體抑制劑可同時抑制TXA2通道，考慮到阿司匹林引起胃腸道出血等副作用，PCI術後雙聯抗血小板治療到底能不能改為單聯？這是原來一直不敢設計的臨床試驗命題。去年ESC會上公布的GLOBALLEADERS研究結果，令我感到非常欣喜；該研究大膽採用了DAPT一個月後單用替格瑞洛的設計，結果證實，對照組與研究組主要療效終點無統計學差異；替格瑞洛單藥組能減少支架內事件，且具有較低的全因死亡率，這為PCI術後單藥治療迎來了曙光。

《門診》：2019ACC年會上公布了GLASSY研究結果，能否請您簡述一下研究背景及結果，對於這一研究結果，您認為會對臨床產生哪些影響？

周玉傑教授：GLASSY研究是GLOBALLEADERS研究的子研究，由CEC重新裁定研究終點。其結果提供了新的證據，即與標準DAPT相比，1個月短期DAPT繼而使用替格瑞洛單藥治療在主要療效終點方面，預防2年全因死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中和行緊急靶血管血運重建方面不劣於常規治療對照組，即兩組療效相當（Figure1）。該研究結果再次肯定了單藥治療的安全性和有效性。

基於此，在臨床中對於高出血風險患者，比如老年、有出血病史患者等，可以依據證據考慮單藥方案，及時調整，個體化用藥。將來隨著研究證據的不斷累積，就能改變指南或者專家共識，PCI術後抗血小板治療可能將迎來P2Y₁₂受體抑制劑單藥治療時代。

Figure 1