2017年自身免疫性肝炎研究進展薈萃

李淑香, 段維佳, 張棟, 尤紅, 賈繼東

首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病研究中心

肝硬化轉化醫學北京市重點實驗室

國家消化系統疾病臨床醫學研究中心

基金項目：北京市科技計劃項目

自身免疫性肝炎（AIH）

流行病學

由於種族和民族差異，各國統計的流行病學數據不一。據報導，AIH的全球患病率為4/10萬~42.9/10萬，發病率為每年0.67/10萬~2.23/10萬。與西方國家相比，亞洲AIH的患病率和發病率較低。

一項來自韓國的大型流行病學調查顯示，AIH患病率為4.82/10萬，男女比例為1∶6.4，平均年齡54.9歲，患病率最高的年齡段為60~69歲；發病率為每年1.07/10萬，發病率最高的年齡段為60~69歲（每年3.1/10萬）。 腹水、靜脈曲張破裂出血和肝細胞癌的發生率分別為1.4%、1.3%和2.2%。KIM BH, CHOI HY, KI M, et al. Population-based prevalence, incidence, and disease burden of autoimmune hepatitis in South Korea［J］. PLoS One, 2017, 12(8): e0182391.

發病機制

AIH的發病機制至今未完全闡明，一般認為是遺傳與環境因素相互影響的結果。全基因組關聯性研究（GWAS）證實，與AIH相關的遺傳易感位點主要包括：人類白細胞抗原（HLA）（尤其是HLA-DRB1）和2種非HLA（SH2B3、CARDl0）等位基因。

此外，一系列的動物研究提示：CD1d在T淋巴細胞上過度表達，可增強Ⅱ型自然殺傷T淋巴細胞和傳統T淋巴細胞之間的串擾，導致後者異常活化，進而引起慢性自身免疫性肝病的發生；WENG X, HE Y, VISVABHARATHY L, et al. Crosstalk between type II NKT cells and T cells leads to spontaneous chronic inflammatory liver disease［J］. J Hepatol, 2017, 67(4): 791-800.

Huang等首次確認了IL-17C/IL-17RE在AIH發生中的作用，抑制該軸的活性有可能成為治療該病的新型藥物靶點；HUANG J, YUAN Q, ZHU H, et al. IL-17C/IL-17RE augments T cell function in autoimmune hepatitis［J］. J Immunol, 2017, 198(2): 669-680.

在刀豆素A誘導的AIH小鼠模型中，證實了腫瘤壞死因子α誘導蛋白8樣因子2(TIPE2)對AIH的發生起保護性作用。上述研究結果為進一步研發AIH的治療藥物提供了新的思路。QIAN J, MENG Z, GUAN J, et al. Expression and roles of TIPE2 in autoimmune hepatitis［J］. Exp Ther Med, 2017, 13(3): 942-946.

診斷

臨床上，抗平滑肌抗體（SMA）被認為是1型AIH診斷的重要指標之一。但對於肝功能正常的患者而言，單純SMA陽性對於診斷AIH的臨床意義尚不清楚。

近來一項回顧性研究對此作出了闡述，該研究對202例SMA陽性、ALT水平正常（＜55 U/L）的患者進行了長達12年的隨訪，有1例（0.5%）被診斷為AIH，45例初始ALT水平升高的SMA陽性患者中，22%隨後被確診為AIH。因此，在ALT水平升高的患者中，SMA陽性對於AIH診斷的預測值為22%；在ALT水平正常的患者中，SMA陽性對於AIH診斷的預測值低於0.5%。但是該研究結果需要進一步驗證。為了降低檢查成本，該研究建議對於單純SMA陽性的患者可每年進行1次肝功能監測。對於在隨訪過程中SMA陰轉的患者，可以適當的停止肝功能監測，但是此項建議缺乏相關的數據支持。HEALEY R, CORLESS L, GORDINS P, et al. Do anti-smooth muscle antibodies predict development of autoimmune hepatitis in patients with normal liver function-A retrospective cohort review［J］. Autoimmun Rev, 2016, 15(7): 668-672.

AIH患者中也偶爾出現抗線粒體抗體（AMA）陽性。一項多中心研究顯示，47例AMA陽性和264例AMA陰性的AIH患者的臨床表現及病理特徵相似；盡管AMA陽性患者似乎對免疫抑制治療更敏感（74% vs 59%，P=0.05），但不會改變患者的最終臨床結局。MURATORI P, EFE C, MURATORI L, et al. Clinical implications of antimitochondrial antibody seropositivity in autoimmune hepatitis: A multicentre study［J］. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2017, 29(7): 777-780.

磁共振彈性成像在評價AIH患者的晚期肝纖維化和肝硬化方面也具有較好的表現。分別使用肝彈性值4.1 kPa和4.5 kPa診斷晚期肝纖維化和肝硬化的受試者工作特徵曲線下面積（AUC）分別為0.97、0.98，明顯優於實驗室檢查和傳統MRI。WANG J, MALIK N, YIN M, et al. Magnetic resonance elastography is accurate in detecting advanced fibrosis in autoimmune hepatitis［J］. World J Gastroenterol, 2017, 23(5): 859-868.另有一項研究提出31P磁共振波譜亦可以用於檢測AIH患者的炎症活動和晚期肝纖維化，但需要大樣本量的數據加以支持。PUUSTINEN L, HAKKARAINEN A, KIVISAARI R, et al.31Phosphorus magnetic resonance spectroscopy of the liver for evaluating inflammation and fibrosis in autoimmune hepatitis［J］. Scand J Gastroenterol, 2017, 52(8): 886-892.

AIH簡化診斷標準主要是基於自身抗體陽性、血清IgG升高、血清病毒學標誌物陰性和組織病理學特徵。根據這一標準，病理上需同時存在界面性肝炎（匯管區淋巴細胞/漿細胞延伸到小葉內）、細胞穿入和玫瑰花結這3種病變才能被評為2分，否則病理評分只能為1分。然而，細胞穿入現象和玫瑰花結對於AIH的診斷缺乏敏感性。

一項回顧性研究納入了88例AIH、20例PBC和13例非自身免疫急性肝炎患者，使用改良的組織學評分標準（基於炎症活動、漿細胞浸潤程度和銅/CK7染色結果，摒棄了原有評分中的細胞穿入和玫瑰花結），評為2分的患者從8%增加到77%，而總體簡化評分符合AIH者從46%增加到86%，但對照組的總體簡化評分並沒有增加。因此，改良後的組織學評分增加了AIH診斷標準的敏感性，有可能使更多的AIH患者得到早期診斷和及時治療，從而減緩疾病進展，且並沒有降低特異性。BALITZER D, SHAFIZADEH N, PETERS MG, et al. Autoimmune hepatitis: Review of histologic features included in the simplified criteria proposed by the international autoimmune hepatitis group and proposal for new histologic criteria［J］. Mod Pathol, 2017, 30(5): 773-783.

治療

AIH的標準治療方案是潑尼松（龍）與硫唑嘌呤（AZA）聯合治療。對標準藥物治療有應答的AIH患者，經過長期藥物治療，肝纖維化或肝硬化可以逆轉。

近期一項納入101例AIH患者的回顧性研究發現，63例患者（62.4%）發生肝纖維化逆轉；21例診斷為肝硬化（Ishak 6期）的患者，治療後再次肝穿刺證實僅剩5例仍有肝硬化。同時研究者指出，AIH患者中肝纖維化逆轉到某一分期後，繼續治療不會再發生逆轉，而其中的機制仍需進一步的研究加以探索。BORSSND, PALMQVIST R, KECHAGIAS S, et al. Histological improvement of liver fibrosis in well-treated patients with autoimmune hepatitis: A cohort study［J］. Medicine (Baltimore), 2017, 96(34): e7708.

臨床上約20%的患者對標準治療不應答或者不耐受，可以選擇嗎替麥考酚酯或他克莫司作為二線替代藥物。最近的一項多中心回顧性研究對比了二者的治療效果，提示他克莫司比嗎替麥考酚酯更有效。另有一部分患者對於潑尼松（龍）不耐受或者潑尼松（龍）依賴，也可嘗試布地奈德替代治療。EFE C, HAGSTRM H, YTTING H, et al. Efficacy and safety of mycophenolate mofetil and tacrolimus as second-line therapy for patients with autoimmune hepatitis［J］. Clin Gastroenterol Hepatol, 2017, 15(12): 1950-1956. e1.

一項納入了60例AIH患者的研究發現，經布地奈德治療6、12和24個月時的生化應答率分別為55%、70%和67%；仍有15例患者因為應答不佳又轉回潑尼松（龍）治療。布地奈德治療開始時有15例患者存在骨量減少，治療24個月後，除1例惡化外，其餘患者骨密度穩定或得到改善，提示布地奈德的副作用較潑尼松（龍）輕微。但是考慮到該藥的療效有限，其替代治療方案需慎重選擇。PEISELER M, LIEBSCHER T, SEBODE M, et al. Efficacy and limitations of budesonide as a second-line treatment for patients with autoimmune hepatitis［J］. Clin Gastroenterol Hepatol, 2018, 16(2): 260-267. e1.

AZA作為標準治療藥物之一，在體內可經不同的酶轉化為6-硫脲酸、6-甲基巰基嘌呤（6MMP）和6-硫鳥嘌呤（6TG）。6MMP水平與肝毒性有關，6TG水平與藥物效力和骨髓抑制有關。如果6MMP水平升高，6TG水平降低，將導致AZA的治療效力變差。

別嘌呤醇是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，可以將AZA的代謝從6MMP轉移到6TG途徑。最近的一篇文獻分析了13例AIH患者（9例為單純AIH，4例AIH/PSC，1例AIH/PBC），其中8例聯合應用別嘌呤醇和降低劑量（25%~40%）的AZA，所有患者在治療前均檢測了血清中6TG和6MMP水平，表明AZA代謝優先經過6MMP途徑。經聯合治療3個月後，此8例患者6MMP/6TG比值的中位數從治療前的55.7（18~122）下降到1.3（0~2）（P=0.01）。所有患者經聯合治療後均進入緩解期，AZA的副作用消失。因此該文作者建議，在決定換用二線替代藥物治療之前，可以先檢測患者血清中的AZA代謝物水平；對於AZA代謝優先6MMP途徑的患者，可聯合應用別嘌呤醇和降低劑量的AZA，以誘導患者達到治療緩解並減弱藥物的副作用。DESWAL S, SRIVASTAVA A. Role of allopurinol in optimizing thiopurine therapy in patients with autoimmune hepatitis: A review［J］. J Clin Exp Hepatol, 2017, 7(1): 55-62.