不做診斷就用藥，那是忽悠人的 —— 非小細胞肺癌用藥治療前的必修課

2015 年 10 月 2 日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了默沙東公司（Merck）的 Keytruda（pembrolizumab）（中國未上市）用於治療晚期（轉移性）非小細胞肺癌，適用於經過其它藥物治療後且腫瘤表達 PD-L1 蛋白的患者。與此同時，FDA 還批准了 Keytruda（中國未上市）需要與伴隨診斷檢測 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 一起使用 [1]，後者是第一個在非小細胞肺癌中檢測 PD-L1 表達的伴隨診斷方法，該伴隨診斷檢測採用 Agilent Dako 的免疫組化 IHC 方法（在中國此產品僅限科研使用）。

Keytruda（中國未上市）是一種 PD-1/PD-L1 免疫檢查點療法藥物。免疫檢查點療法是當前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統抵禦癌症，具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實質性改善患者總生存期（OS）。

2016 年，美國國立綜合癌症網路（NCCN, National Comprehensive Cancer Network ）指南對非小細胞肺癌治療進行了更新，其中在生物標誌物應用方面最重要的變化在於，所有非小細胞肺癌患者在進行 PD-1/PD-L1 免疫檢查點療法前都必須要接受 PD-L1 診斷檢測 [2]。

指南中明確提出，Keytruda（中國未上市）被推薦用於非小細胞肺癌的一線治療。對於無明確驅動基因突變的初診的晚期（轉移性）非小細胞肺癌患者需要使用 Agilent Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx（中國未上市）進行 PD-L1 的伴隨診斷檢測。如果 PD-L1 表達 ≥50%，初始治療可以選擇 PD-1 單抗 Keytruda（中國未上市）用藥 [3]。與化療相比，此治療方法具有優越的臨床生存優勢及較少的不良反應。

此外，很多醫生及患者也意識到，一線使用 Keytruda（中國未上市）藥物的重點在於篩查相應人群，而 PD-L1 伴隨診斷檢測就很好的解決了此問題。

PD-L1 免疫檢查點療法機理和 PD-L1 伴隨診斷檢測原理

首先讓我們了解一下什麼是 PD-L1。我們這里提到的 PD-L1 是一種表達於細胞表面的蛋白，又稱 B7-H1 蛋白，是由 CD274 基因編輯表達。它可以與效應 T 細胞上的 PD-1 及 B7.1 結合，傳導免疫抑制信號，抑制免疫效應 T 細胞的活性。PD-L1 在許多類型的細胞中表達，包括胎盤、血管內皮細胞、胰島細胞、肌肉、肝細胞、上皮細胞、間充質幹細胞，以及B細胞、T細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、肥大細胞。而 PD-L1 在癌細胞表面的表達則成為了癌細胞逃脫免疫細胞追殺造成腫瘤生長的驅動因素 [3]。

基於以上機理，PD-L1 的伴隨診斷檢測是基於細胞蛋白水平的檢測，因此臨床試驗中以免疫組化方法為主，也就是對在手術或穿刺後取得的癌組織進行切片、染色，通常在病理報告中顯示。免疫組化是檢測蛋白表達的經典手法，其通過病理醫師在鏡下觀察抗體著色結果來評價表達情況。因此除了染色技術外，抗體的特異性也尤其重要。

同一種抗體而不同克隆（clone）名/號間的差別直接影響其特異性的優劣

單克隆抗體的克隆名/號是非常重要的。由於不同的克隆單抗識別同一抗原上的不同表位（epitope），使之克隆之間產生很大的差別，從而直接影響抗體的特異性。簡而言之，有的克隆特異性好，有的特異性差；有的克隆能用於免疫組化，有的則不能；有的克隆需要抗原修復，有的不需要。無論用什麼方法做免疫組化實驗，都必須慎重仔細選擇相宜/相應的單克隆抗體，這樣才能得到滿意的效果。

今年 4 月 1 日，安捷倫科技帶著 PD-L1 RUO 濃縮液 IHC 抗體這項成果來到中國，其為小鼠抗人單克隆抗體，克隆號 22C3，RUO（Research use only，僅限科研使用），Western 免疫印跡檢測重組人 PD-L1 蛋白，標記對應的 40 kDa 條帶，其極好的染色特異性、超高的染色質量及可供科研探索能力，為不同實驗室提供又多一項抗體選擇。

參考資料：

1. U.S. FOOD & DRUG ADMINISTRATION (FDA). FDA approves Keytruda for advanced non-smallcell lung cancer, 2015-10-02.

   https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm465444.htm

2. Ettinger DS, Wood DE, Akerley W,et al. NCCN Guidelines Insights: Non-Small Cell Lung Cancer, Version 4.2016. National Comprehensive Cancer Network. 2016 Mar. 14(3):255-64.

3. PD-L1 到底該如何檢測？生物谷. 2016-11-25.

   http://news.bioon.com/article/6693195.html

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