【95周年專刊】綜述：無機奈米藥物載體在腫瘤診療中的研究進展

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DOI：10.11949/j.issn.0438-1157.20171179

文章來源：《化工學報》2018年第69卷

第1期：128-140

無機奈米藥物載體在腫瘤診療中的研究進展

康垚，王素真，樊江莉，彭孝軍

（大連理工大學精細化工國家重點實驗室，遼寧大連 116024）

摘要

奈米藥物作為一種新興技術，為腫瘤的精確定位和早期診斷、靶向、長效和聯合治療提供了重要的研發平台，為克服傳統藥物非特異性靶向和非選擇性損傷機體組織的瓶頸問題提供了可能。近年來研究者基於量子點、奈米金、奈米介孔矽等無機奈米藥物載體設計合成了大量可用於腫瘤診療的奈米藥物，主要通過「核-殼」結構設計、表面修飾等方法提高奈米藥物性能。綜述了無機奈米材料作為奈米藥物載體在腫瘤診療中的應用，詳細介紹了奈米藥物的設計策略和腫瘤診療作用機制，並對未來進行無機奈米藥物在腫瘤診療中的臨床應用進行了展望。

引言

癌症已成為現代人類的主要殺手之一，全國每年癌症新增病例大於1000萬例，且呈迅猛增長態勢。目前腫瘤治療方法主要包括外科手術切除、放療和化療。其中，化療是化學藥物治療的簡稱，通過使用化學治療藥物殺滅癌細胞達到治療目的，是目前治療癌症最有效的手段之一。但化療是一種全身治療方法，無論採用任何途徑給藥（口服、靜脈和體腔給藥等），化療所用藥物（如阿黴素，順鉑，安西他賓等）都會隨著血液循環遍布全身的絕大部分器官和組織，但因為通常這些藥物均具有一定毒性，它們在殺傷腫瘤細胞的同時，又殺傷正常組織的細胞，對患者造成了不可逆轉的傷害和嚴重的毒副作用，如脫髮、腎損傷、心臟毒性和引發血腦屏障等，極大地影響了化療的治療效果。因此，提高化療效果的關鍵是如何提高藥物的靶向性和降低藥物的毒副作用。

隨著科學技術的發展以及人們對腫瘤治療效果的更高要求，發展集腫瘤診斷與治療一體化的應用手段是當前科學工作者主要的研究目標。為了解決這個醫學難題，奈米藥物診療劑應運而生。它是將藥物和成像試劑集成於奈米顆粒中，利用奈米粒子所具有的小尺寸效應、表面效應及量子效應使其擁有獨特的光、聲、熱、磁、電等特殊性質，有針對性地將藥物遞送到病變組織。奈米藥物診療劑基於奈米材料這些特殊性質，可做到一種或多種治療手段，包括光動、光熱、聲動力治療以及藥物治療，與腫瘤部位成像結合，精確治療腫瘤病變組織。

20世紀80年代後，基於被動靶向設計策略的奈米藥物載體，已經開始應用於臨床階段。與遊離藥物相比，奈米藥物具有如下優點：① 增加疏水性藥物的溶解性，利於藥物在生物體內的運載及釋放；② 保護藥物，避免過早降解，提高藥物的穩定性和生物利用度；③ 減少藥物與機體的無效相互作用，延長藥物體內循環時間；④ 提高病灶部位的藥物吸收，降低藥物在正常組織中的濃度並降低藥物的毒副作用；⑤ 控制藥物釋放及藥物在各組織中的分布，改善藥物的藥代動力學參數；⑥ 促進藥物穿透生物屏障，消除生物屏障（如血腦屏障、細胞生物膜屏障等）對藥物的阻隔。

近十年來，研究者發現在眾多腫瘤細胞的表面均有過表達的受體，這些受體一般與腫瘤細胞的生長增殖密切相關。而在正常細胞表面，這些受體通常不表達或低表達，因此可以將能與這些受體特異性結合的分子作為靶向配體與合適的藥物載體分子通過靜電吸附、共價鍵合等方式相連接，形成受體介導的奈米主動靶向藥物傳遞系統。相較於被動靶向藥物運輸，主動靶向傳遞可做到正常細胞及組織遠遠低於腫瘤部位的藥物攝入，克服了遊離藥物選擇性差的缺點，做到了腫瘤部位的靶向治療效果。本課題組針對腫瘤細胞記憶體在的過表達受體進行了奈米藥物診療劑的前期探索和準備，如針對癌細胞內過量表達的環氧化酶（cyclooxygenase-2，COX-2）和乳腺癌腫瘤異常高表達的KIAA1363酶這兩種酶，相繼設計開發了幾例熒光染料小分子。通過染料分子空間結構從折疊（酶作用前，無熒光信號）到打開（酶作用後，強熒光信號）的方法，做到了對過表達酶的熒光檢測，同時熒光染料也成功應用到細胞、組織、活體層面，做到了對癌變部位的精確成像，為奈米藥物診療劑的設計打下了基礎。

目前研究開發的奈米藥物診療劑主要分為兩類：無機奈米藥物（量子點、奈米金、奈米碳，奈米介孔矽，磁性奈米及奈米鈣材料等）；有機奈米藥物（天然高分子材料及合成高分子奈米多聚物、共聚物、自組裝奈米藥物)。這些奈米藥物在腫瘤診療中各有特點，本文對幾種主要的無機奈米診療試劑的性質及發展趨勢進行綜述。

總結和展望

本文主要介紹了以量子點、奈米金、奈米碳，奈米介孔矽，磁性材料及奈米鈣材料為代表的無機奈米藥物載體。如圖15所示，這些無機奈米診療藥物通過結構調節，表面修飾的手段，有效提高了無機奈米藥物的載藥能力，加強了其對腫瘤組織細胞的靶向性，增加了其組織滲透能力，延長了其在血液循環中的時間，並推進了其生物領域的應用。

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