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8月27日中午，在歐洲心臟病學會（ESC）2018年會上，備受關注的GLOBAL LEADERS研究公布了主要結果。”心在線”第一時間邀請到瀋陽軍區總醫院韓雅玲院士對該研究進行深入解讀。
韓雅玲院士在ESC2018年會現場。
一. 研究背景
抗血小板治療是冠心病患者動脈粥樣硬化血栓防治的基石，其治療決策的核心在於平衡缺血和出血風險，使患者最大獲益。由於抗血小板治療的療效和安全性受個體因素影響較大，因此，盡管近年來國內外均基於最新證據對指南和專家共識進行了大量的更新，但在相關領域仍有許多臨床問題懸而未決。GLOBAL LEADERS正是瞄準了其中一個非常重要的問題，即在新型冠脈支架及新型抗血小板藥物廣泛應用的背景下，如何調整PCI術後長期抗血小板治療策略，以使患者獲益最大化，風險最小化？
二. 研究設計
GLOBAL LEADERS研究是一項多中心、跨國、開放標籤、優效性的隨機對照臨床試驗，旨在探討與標準抗血小板治療方案相比，PCI術後替格瑞洛與阿司匹林合用一個月，其後替格瑞洛單藥長期治療的方案是否能改善冠心病支架置入術後患者的長期預後。
研究人群定義為接受PCI治療的”all comers”，最終入組15991例接受Biolimus A9藥物洗脫支架置入的患者。ACS及穩定型冠心病（SCAD）患者隨機分組接受治療，或者接受替格瑞洛90 mg bid合用阿司匹林100 mg qd 1個月，其後替格瑞洛單藥治療至術後24個月；或者接受標準抗血小板藥物對照治療，即ACS患者接受阿司匹林100 mg qd與替格瑞洛90 mg bid治療12個月，SCAD患者接受阿司匹林100 mg qd加氯吡格雷75 mg qd治療12個月，之後均以阿司匹林單藥治療至術後24個月。具體分組及治療方案詳見圖1。
主要研究終點為全因死亡或 新髮Q波心肌梗死；關鍵次要安全終點是BARC定義的3或5級出血事件。
圖1. 研究設計。
三. 重要研究結果
入選患者中， SCAD和ACS的比例分別為53%和47%；ACS中不穩定型心絞痛約13%，NSTEMI約21%，STEMI約13%，與既往PLATO、PEGASUS等研究相比，GLOBAL LEADERS研究人群的總體缺血風險偏低。
從主要終點來看，研究並未達到預期目的。與對照組相比，雖然試驗組2年主要終點事件發生率有降低趨勢（3.81% vs. 4.37%），絕對風險降低0.56%，相對風險降低13%（RR 0.87，95%CI 0.75~1.01），但未得出優效性結論（P=0.073）。同時，在安全性方面，兩種治療策略也沒有顯著差別，試驗組與對照組BARC 3或5級出血發生率分別為2.04%、2.12%（RR 0.97，95% CI 0.78~1.20，P=0.77）。
盡管如此，對研究結果進行深入分析，可以發現一些有趣的結果。
（1）界標（landmark）分析表明，在1年隨訪時，試驗組主要終點事件發生率低於對照組（1.95% vs. 2.47%，RR 0.79，95%CI 0.64~0.98），差異達到了統計學顯著意義（P=0.028）。但在12~24個月隨訪期間，兩組的主要終點事件發生率則非常接近（1.86% vs. 1.90%，P=NS），提示替格瑞洛單藥治療的獲益主要體現在PCI術後第一年內（圖2）。
圖2. 界標分析結果：試驗組1年內效果更優。
（2）針對患者基線診斷的亞組分析表明，隨訪2年時替格瑞洛單藥治療減少ACS和SCAD患者缺血事件風險的效果是一致的（RR分別為0.86和0.87，交互作用P值=0.93），但出血風險則出現了明顯的分離現象。ACS患者出血風險降低27%（RR 0.73，95%CI 0.54~0.98，P=0.037），而SCAD患者的出血風險有增加趨勢（RR 1.32，95%CI 0.97~1.81，P=0.081，交互作用P值=0.0068）。提示替格瑞洛單藥治療應個體化應用。
四. 研究的價值與意義
GLOBAL LEADERS作為近年PCI抗血小板治療領域最重磅的臨床研究之一，盡管未得到預期的優效性結論，但仍有許多值得思考和借鑒的亮點，並且對於臨床實踐和未來的研究方向也有較大的指導價值。
1. 關於替格瑞洛單藥治療方案
這是GLOBAL LEADERS研究最重要的創新之處。首先，自從阿司匹林預防支架置入術後血栓事件的作用得到肯定以來，盡管有文獻報導，阿司匹林與胃腸道出血風險增高密切相關，且與新型P2Y12受體抑制劑合用時可能增加出血風險，但其基石地位從未受到過挑戰。GLOBAL LEADERS是第一個，尤其是在PCI術後僅1個月即把阿司匹林從抗血小板治療方案中剔除的大樣本臨床研究，初看不合常規、有些冒險，但若從平衡缺血和出血的角度來看，又合情合理，為PCI術後抗血小板治療領域的研究開拓了一片新天地。
其次，GLOBAL LEADERS研究的設計思路與2018年ESC心肌血運重建指南提出的”降階治療”理念不謀而合。在ACS抗血小板治療過程中，”降階治療”是能夠體現個體化治療的合理策略，包括從一種強效藥物降為一種較為弱效的藥物，如根據血小板功能檢測從普拉格雷降階為氯吡格雷；可以從高劑量降為低劑量，如從替格瑞洛90 mg降階為60 mg；也可以從雙聯抗血小板治療（DAPT）降階為P2Y12受體抑制劑單藥治療。GLOBAL LEADERS研究正是對”降階治療”進行的有意義探索。
第三，PCI術後12~24個月內的抗血小板治療方案是臨床爭論的熱點，但以往多關注DAPT和阿司匹林單抗的比較，而GLOBAL LEADERS研究則進行了替格瑞洛和阿司匹林單藥治療的比較，雖然從效果來看並不很理想，但至少從安全性角度為今後提供了思路和證據。
2. 關於研究人群
DAPT適用於各種冠心病人群預防PCI術後血栓事件的發生，但越來越多的臨床證據提示，一種DAPT方案並不能適用於全部患者，抗血小板治療應該個體化。因此，近年的臨床研究日益關注某一類患者的抗血小板治療，以期獲得更為精準的治療方案。
GLOBAL LEADERS研究的入選對象是”all comers”，這在器械相關臨床研究中較為常見，目的往往是評價器械的普適性，但其與抗血小板治療的個體化趨勢顯然”背道而馳”，值得商榷。事實上，從研究對象來看，SCAD和ACS患者同時入選，對主要終點而言是一個非常重要的混雜因素。
一方面，對照組中不同人群採用不同DAPT方案，使得對研究結果的解讀更加複雜，增加了許多不確定性。另一方面，SCAD和ACS患者的結局差異雖然為個體化治療提供了一些線索，但其”中和”作用可能是造成研究未達到預期主要原因之一。此外，值得注意的是，這些亞組分析結果因為樣本量不足、非預設終點等原因，只能作為參考，正確與否還需進一步驗證。
3. 關於抗血小板治療方案的設計
GLOBAL LEADERS研究中，與對照組相比，第一個月DAPT之後，試驗組抗血小板治療呈”前弱後強”特徵，即2~12個月時抗血小板強度相對弱於對照組（單抗vs. 雙抗），而12~24個月時則強於對照組（替格瑞洛 vs. 阿司匹林）。這樣的設計體現了研究者對PCI術後缺血風險趨勢的預判，即認為PCI術後缺血風險主要集中在早期（1個月內），其後直至2年內，各時間點的缺血風險總體一致，累計風險呈穩定增長趨勢，並無突然升高或回落。
但從實際結果來看，第2~12個月，試驗組的替格瑞洛單抗方案較對照組的DAPT方案帶來更多的缺血事件獲益，而12~24個月，試驗組較強的替格瑞洛單抗方案卻沒有明顯獲益。
以上這一矛盾的量效關係可能與下列因素有關。（1）與原先預計不同，PCI在12個月之後，缺血事件風險顯著降低，因此削弱了替格瑞洛的作用；（2）試驗組中顯著增高的治療不依從（圖3）可能對結果造成影響。下一步通過基於患者分層的界標分析和符合方案集（Per Protocol Set）分析，可以回答上述問題。無論如何，只有充分預判患者的時間-風險趨勢和對治療的依從性，才能設計出合理的抗血小板治療方案。
圖3. 隨訪過程中兩組的治療依從性不盡相同。
4. 研究的意義
GLOBAL LEADERS雖然沒有達到主要目標，但由於其獨特的單抗設計和較大的樣本量，仍然給臨床優化抗血小板治療提供了下述有益的思路。
第一，PCI置入新型藥物支架1個月後接受替格瑞單藥直至1年，是一種可供選擇的治療方案，尤其對於ACS患者更是如此，但其效果和安全性仍需進一步驗證。2015年啟動的全球、跨國、隨機雙盲安慰劑對照的TWILIGHT（晨光）研究也是對PCI術後替格瑞洛單藥治療的探索，入選約9000例置入藥物洗脫支架治療的高危缺血患者，比較3個月DAPT後替格瑞洛單藥治療與常規DAPT的有效性和安全性（圖4）。
圖4. TWILIGHT研究設計。
所有患者先在PCI術後接受開放標籤的低劑量阿司匹林加替格瑞洛（90 mg bid）治療3個月，之後隨機分組，一組繼續替格瑞洛聯用低劑量阿司匹林的DAPT，另一組採用替格瑞洛單藥治療12個月。韓雅玲院士擔任中國區主要研究者，共 27家中國中心參加，入選了1100餘例患者。TWILIGHT將進一步明確替格瑞洛單藥治療的可行性及有效性，其結果預計於2019年公布，我們非常期盼TWILIGHT研究的結果。
第二，探索了替格瑞洛在SCAD患者中的應用。以往這部分證據很少，此次GLOBAL LEADERS研究中包括53%的SCAD患者，這些隨機對照研究證據對於進一步探討替格瑞洛在SCAD患者中應用的有效性和安全性有很大幫助。
總之，GLOBAL LEADERS研究雖然沒有達到主要終點，但是意味深長。GLOBAL LEADERS研究是首個探索PCI術後患者長期單用替格瑞洛抗血小板治療的大規模隨機臨床試驗。在支架置入後先採用1個月替格瑞洛聯合小劑量阿司匹林的DAPT，隨之採用一種強效P2Y12受體抑制劑進行長期單藥抗血小板治療，這種探索是否可以作為優選策略，非常值得在未來的研究中進一步證實。
專家簡介
韓雅玲，醫學博士，1953年出生於中國湖北省武漢市。1978年畢業於哈爾濱醫科大學，1994年於上海第二軍醫大學獲得醫學博士學位，曾作為訪問學者在新加坡國家心臟中心研修。目前是瀋陽軍區總醫院心血管內科教授、科主任，全軍心血管病研究所所長，全軍心血管急重症救治重點實驗室主任，中國醫師協會心血管內科醫師分會會長，中華醫學會心血管病學分會侯任主任委員，《中華心血管病雜誌》主編。
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編輯 潘歡 王雪萍┆美編 柴明霞┆制版 劉明玉
