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醫脈通導讀
基於大部分證據，帕羅西汀/氟西汀與美托洛爾的藥物相互作用（DDI）可能對患者造成顯著影響，如誘發心動過緩及房室傳導阻滯等。
如果病情要求必須聯用，則應適當調整劑量，並密切監測美托洛爾相關的不良反應。
心血管疾病與抑鬱焦慮均為全球範圍內的高發疾病，兩者共病的現象也極為常見，導致很多患者需要聯用心血管疾病藥物及抗抑鬱焦慮藥物，如選擇性β1受體阻斷劑美托洛爾及SSRI類抗抑鬱藥帕羅西汀/氟西汀。
那麼問題來了：美托洛爾主要在肝臟氧化代謝，屬於CYP2D6底物，而帕羅西汀/氟西汀屬於CYP2D6強抑制劑。理論上，帕羅西汀/氟西汀與美托洛爾存在藥物相互作用（DDI），抑制美托洛爾的代謝清除，誘發過量毒性。然而，這一DDI是否真的具有臨床意義，對患者可能造成何種影響，現有證據並不一致。事實上，相關藥品的說明書並未給出明確答案，不同藥物警戒系統的態度也存在分歧。
研究簡介
通過系統檢索Pubmed、Web of Science、Cochrane Library及Embase 2018年4月前收錄的相關文獻，荷蘭格羅寧根大學等機構的研究者開展了一項系統綜述，旨在基於現有證據定性及定量分析帕羅西汀/氟西汀與美托洛爾潛在DDI的臨床意義，並給出相關建議。本項研究近期發表於《英國臨床藥理學雜誌》（Br J Clin Pharmacol. ）。
本項系統綜述共納入了9項研究報告，包括4項實驗性研究（3項針對健康志願者，1項針對急性心梗患者）、3項個案報告（患者分別為63歲女性、54歲男性及62歲女性）及2項觀察性研究（1項巢式病例對照研究、1項回顧性隊列研究）。
簡言之，核心發現包括：
▲ 實驗性研究報告稱，帕羅西汀可使美托洛爾血藥濃度的曲線下面積（AUC）升高至3-5倍，並顯著降低患者的收縮壓及心率。
▲ 三例個案報告均顯示，患者在聯用帕羅西汀/氟西汀和美托洛爾後發生了心血管不良事件，包括心動過緩及完全性房室傳導阻滯等。
▲ 來自隊列研究的證據不一致：其中一項研究顯示，聯用帕羅西汀/氟西汀與早期停用美托洛爾有關，提示出現與美托洛爾相關的不良反應。另一項研究則顯示，這一潛在DDI與心動過緩並無顯著相關性。
個案報告
如上所述，三例個案報告中，患者在聯用帕羅西汀/氟西汀和美托洛爾後發生心血管不良事件。
其中，兩例出現了顯著的心動過緩（36 bpm和41 bpm）。Walley等報告稱，患者的心動過緩在停用氟西汀後恢復正常，重新使用氟西汀後（此時未聯用美托洛爾）未再次出現心動過緩；König等的個案報告中，患者在降低美托洛爾劑量（50→25mg/d）後心動過緩仍持續存在，完全停用美托洛爾後心率恢復正常。
Onalan等報告稱，患者在同時使用帕羅西汀及美托洛爾時出現了完全性房室傳導阻滯，險些被植入永久起搏器。考慮到這一現象可能與DDI有關，遂同時停用兩種藥物，5天後完全康復。重新單獨使用原劑量的帕羅西汀或美托洛爾而未聯用時，患者未出現心動過緩。
結論
盡管證據仍存在衝突，但大部分證據顯示，帕羅西汀/氟西汀與美托洛爾的DDI足以達到具有臨床意義、對患者造成顯著影響的程度。眾所周知，CYP2D6的活性受基因型影響，未來的研究可探討這一DDI在不同基因型下的強度，以開展針對性的預防措施。
就臨床而言，鑒於抗抑鬱藥和β受體阻滯劑均有眾多可替代的品種，避免聯用帕羅西汀/氟西汀與美托洛爾是完全可行的。雖然可能性很低，但如果病情要求必須如此聯用，則應適當調整劑量，並密切監測美托洛爾相關的不良反應。
精神科臨床中的CYP2D6及CYP1A2
文獻索引：Bahar MA, Kamp J, Borgsteede SD, et al. The impact of CYP2D6 mediated drug-drug interaction: a systematic review on a combination of metoprolol and paroxetine/fluoxetine. Br J Clin Pharmacol. 2018 Sep 24. doi: 10.1111/bcp.13741. [Epub ahead of print]
