一文讀懂 | 慢性腎臟病中的各種降壓藥物

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來自美國印第安納波利斯勞德布什老兵事務醫療中心腎臟科的 Arjun D. Sinha 和 Rajiv Agarwal 醫生在近期的 CJASN 雜誌上發表了一篇綜述，回顧了幾類主要降壓藥物（包括血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素 Ⅱ受體阻斷劑、β 腎上腺素能受體阻斷劑、二氫吡啶類鈣離子通道阻斷劑、噻嗪類利尿劑、襻利尿劑、鹽皮質激素受體阻斷劑、直接血管擴張劑和中樞作用的 α 受體激動劑）的作用機制和適應症。我們一起來學習一下。

前言

無論是透析前的慢性腎臟病（CKD）患者還是已進入透析的終末期腎病（ESKD）患者，常常伴發高血壓。作為該高危人群中心血管疾病一項主要可修正的危險因素，在 CKD 中治療高血壓極其重要，可以改善心血管結局。但是單獨應用非藥物治療（飲食限鹽，血透患者達到幹體重）不足以控制高血壓。在一項 CKD 患者的大型隊列研究中，60% 的患者需要使用三種以上的降壓藥物治療，提示抵抗性高血壓在 CKD 人群中很常見。

由於高血壓的藥物治療在 CKD 治療中極其重要，因此本篇綜述的目的是從以腎臟為中心的角度來探討幾種主要的降壓藥物的藥理作用，為其在 CKD 和 ESKD 患者中的實際應用提供臨床參考。

血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）

血管緊張素 Ⅱ 受體阻斷劑（ARB）

ACEI 和 ARB 是 CKD 中高血壓治療的支柱性藥物，通過阻斷腎素血管緊張素系統（RAS）減少醛固酮的分泌並降低外周血管的阻力，有效降低全身血壓。阻斷 AngⅡ 還導致出球小動脈的擴張，降低腎小球內壓力，是這類藥物發揮腎臟保護作用的機制。

在蛋白尿性 CKD 的治療中 ACEI 和 ARB 的應用已被很好地證實。在伴射血分數降低的心衰、急性心梗和其它一些重要的原因中也廣泛應用 ACEI 或 ARB。

JNC8 推薦在所有 CKD 患者中使用 ACEI 或 ARB 作為初始用藥或聯合用藥治療高血壓以改善 CKD 預後。最近美國心臟協會和美國心臟學院（AHA/ACC）發表的有關高血壓的指南都相似地推薦了在 CKD3 期以下的患者中或在白蛋白尿至少 300 mg/d 或點尿 ACR 300 mg/g 的患者中應用 ACEI 或 ARB。

基於退伍軍人糖尿病腎病伴或不伴高血壓患者的臨床試驗結果，目前不推薦雙倍劑量使用 ACEI 和 ARB 類藥物（高鉀血症和 AKI 不良事件增多）。但是柳葉刀雜誌上一項薈萃分析指出雙重 RAS 阻斷可能有些獲益，但是這還需要更多的研究。

直接腎素抑制劑阿利吉侖也有降壓效果，但是其作用還不確定。大型 RCT 研究發現在糖尿病或伴心衰的患者中，聯用阿利吉侖和 ACEI 或 ARB 並沒有心血管或腎臟獲益，但是高鉀血症的不良事件更多。因此，目前禁止直接腎素抑制劑聯合使用 ACEI 或 ARB。在改善臨床終點事件方面，目前並沒有阿利吉侖優於 ACEI 或 ARB 的證據。在經過挑選的不能耐受 ACEI 或 ARB（除外高鉀血症的原因）的患者中，直接腎素抑制劑可以作為 RAS 阻斷劑的替代品。

納入了 3 項在 HD 患者中使用 ACEI 或 ARB 的 RCT 研究的一項薈萃分析顯示，左心室肥厚（LVH）顯著減輕，但是僅僅只有減少心血管事件的趨勢。

β受體阻斷劑（BABAs）

β腎上腺素能受體阻斷劑（BABAs）阻斷主要表達在心臟上的β1 腎上腺素能受體，引起心率減慢和心肌收縮力降低。雖然長期降低全身血壓的精確機制還不清楚，減輕全身血管抵抗被認為是介導了降壓效應。

有大量的證據支持在心衰伴射血分數降低的患者和急性心梗後的患者中使用 BABAs 有獲益。雖然有這些獲益，但是在普通人群中並不推薦使用 BABAs 作為起始的單藥治療方案。但是普通人群中的推薦意見並不適用於 CKD 患者，因為交感神經興奮性增強是已知的導致 CKD 高血壓的因素。

HDPAL 試驗將 200 名維持性血透伴高血壓和 LVH 的患者隨機分至阿替洛爾組和賴諾普利組，治療 1 年觀察 LVH 改善的情況。由於賴諾普利組更多的心衰住院事件，該試驗被提前中止。兩組藥物對 LVH 的改善程度相似，每月家庭自測血壓水平在阿替洛爾組更低。因此在降低 HD 患者血壓水平和心血管事件方面，阿替洛爾似乎優於賴諾普利。在制定成指南廣泛推薦前，還需要更多的試驗來證實 BABAs 降低心血管事件潛在的優越性。

在我們血透中心，常規將 BABAs 作為一線治療高血壓的藥物。尤其是阿替洛爾很有用，因為它可以在每周三次的 HD 之後給藥（因為阿替洛爾會被 HD 清除，因此 HD 後給藥），然後降低 44 h 的透析期間的動態血壓。但由於在 CKD 中缺乏確定性研究指導 BABA 的應用，我們不將 BABA 作為 CKD 人群的一線用藥。

BABAs 有很多不良反應，但是心動過緩是 CKD 和 ESKD 患者中最常見的。大部分 BABAs 是由肝臟代謝清除的，但是阿替洛爾主要是由腎臟清除的，因此腎功能惡化是心動過緩一項顯著的危險因素。然而令人驚訝的是，一項回顧性隊列研究發現，與使用美托洛爾的患者相比，使用阿替洛爾降低了死亡率，並沒有增加影心動過緩或低血壓住院的風險。

在我們的臨床實踐中，避免在 HD 患者中處方選擇性α腎上腺素能受體阻斷劑（如多沙唑嗪）治療高血壓，因為發現透析後體位性低血壓的發生率較高，尤其是那些已經快接近幹體重的患者，這會導致跌倒和骨折。

二氫吡啶類鈣離子通道阻斷劑（DHP-CCBs）

鈣離子通道阻斷劑（CCB）與肌細胞膜上的 L 型鈣離子的α1 亞單位結合，減少鈣離子的內流降低胞漿內鈣離子濃度，最終降低肌肉收縮力。相比較於 non-DHP-CCBs（如維拉帕米和地爾硫卓），DHP-CCBs 對血管平滑肌細胞具有特異性，導致動脈舒張而對心肌影響較小。

由於 non-DHP-CCBs 有許多藥物相互作用，尤其是與他汀類藥物和鈣調磷酸酶抑制劑，所以盡管它們也能降低血壓，但是在臨床實踐中並不經常處方。而且，當 non-DHP-CCBs 與 BABAs 聯用時，很有可能會誘發房室傳導阻滯和完全性心臟傳導阻滯。

DHP-CCBs 降壓效果確切而且耐受性良好，在許多指南中被推薦為沒有並發症的原發性高血壓的一線治療藥物。關於 DHP-CCBs 在 CKD 高血壓人群中應用的大型試驗數據還很缺乏，但是其在 CKD 中是 ACEI 和 ARB 很好的聯用藥物，在 CKD 和 ESKD 患者中都是很有效的降壓藥物。

DHP-CCBs 是與蛋白高度結合的，主要經過肝臟代謝，因此劑量不受腎功能影響。這類藥物主要的副作用是外周水腫，停藥後即好轉或者需要合用利尿治療。

我們的經驗是在透析前的 CKD 患者和 HD 患者中處方長效的 DHP-CCBs（如氨氯地平或非洛地平）作為二線治療。在有 ACEI 或 ARB 使用禁忌症或心臟傳導缺陷的患者中，我們有時候也使用這類藥物作為一線治療。

噻嗪類利尿劑

噻嗪類利尿劑是目前在臨床使用的降壓藥物中最古老的一種，能改善心血管結局（包括卒中、心衰、冠狀動脈事件和死亡）。在諸如 ESKD 等慢性容量擴張的情況下，心輸出量的增加最終導致外周阻力的增加和高血壓。噻嗪類藥物作用的位點是腎單位的遠曲小管上的 Na-Cl 協同轉運子，通過尿鈉排泄降低血壓，因此會減少細胞外液容量、靜脈回流和心輸出量。

之前的理論認為在 GFR 較低水平時使用噻嗪類利尿劑效果不佳。指南推薦，當 GFR<30 ml/min/1.73m2 時，將噻嗪類利尿劑換為襻利尿劑。但是反對在晚期 CKD 中使用噻嗪類利尿劑的證據強度很弱。JNC8 和 AHA/ACC 對於噻嗪類利尿劑 vs 襻利尿劑在 CKD 中的應用不採取任何立場。KDIGO 指南認為，雖然許多臨床醫生會將噻嗪類利尿劑改為襻利尿劑，但是噻嗪類藥物在 GFR 較低水平時仍可有降壓益處。

糖耐量異常和電解質紊亂（包括低鉀血症、低鈉血症和高尿酸血症）是噻嗪類利尿劑治療已知的並發症，使用時需要經常進行實驗室監測。在 ESKD 患者中噻嗪類利尿劑沒用，因為它們是無效的，而液體清除可以通過超濾和透析達到。

襻利尿劑

襻利尿劑主要抑制位於髓襻升支粗段處的腎小管上皮細胞膜上的 Na-K-2Cl 協同轉運子。襻利尿劑相對短效，限制了其在慢性高血壓中的廣泛應用。如上文所提到的，當 GFR<30 ml/min/1.73m2 時，建議將噻嗪類利尿劑換為襻利尿劑。

和噻嗪類利尿劑一樣，在 CKD 中需要大劑量的襻利尿劑以達到治療效果。襻利尿劑和噻嗪類利尿劑的降壓作用和利尿作用是疊加的，這在晚期 CKD 難治性容量超負荷、充血性心衰或終末期肝病中很重要。與噻嗪類利尿劑相似，容量不足和電解質紊亂是襻利尿劑的常見並發症，因此需要常規進行監測。

在 ESKD 的病例中應用襻利尿劑缺乏系統性的證據，但是在臨床實踐中，當患者剛開始透析時並不停用襻利尿劑，以助於治療容量超負荷。但是襻利尿劑在 ESKD 患者中僅用於那些有顯著殘腎功能的患者。為了盡可能減少透析患者的過多用藥，我們的做法是當患者開始腎臟替代治療時停止使用利尿劑。

鹽皮質激素受體阻斷劑（MRBs）

MRBs 完全抑制醛固酮與鹽皮質激素受體結合，最終增加上皮的鈉通道降解，結果以鉀的排泄減少為代價導致鈉的重吸收減少。目前可用的鹽皮質激素受體拮抗劑安體舒通和依普利酮在普通的心衰人群中都被證實作用良好，對難治性高血壓的治療也有效。

在 CKD 背景下，在 ACEI 或 ARB 的基礎上聯合使用安體舒通降低蛋白尿的研究興趣也在不斷增加，薈萃分析發現聯合應用 MRBs 使血壓降低 6 mmHg，蛋白尿降低 40%。硬的心臟或腎臟終點事件不能通過薈萃分析評估，但是一些臨床試驗研究結果令人鼓舞，我們期待設計合理的 RCT 研究來進一步探討 MRBs 在 CKD 患者中的應用。

安體舒通和依普利酮都是經肝臟代謝的。依普利酮的代謝產物無活性，但是安體舒通的許多代謝產物都有活性，並經腎臟排泄。在 CKD 背景下，與 ACEI 和 ARB 聯用時尤其需要當心高鉀血症。在臨床實踐中，我們通常給長期使用噻嗪類利尿劑或襻利尿劑引起低鉀血症的患者處方 MRBs。

在 ESKD 患者中，安體舒通可以顯著改善 24 h 動態血壓，但是有兩項 RCT 研究發現在透析患者中使用安體舒通可以降低心血管死亡率，而高鉀血症僅僅只是一個少見的並發症。安體舒通的有益作用可能是直接的心臟或血管機制。目前還有幾項隨訪研究正在進行之中，在其結果尚未公布之前在透析患者中推薦應用 MRBs 還為時尚早。我們通常給很少錯過 HD 的高血壓合併 ESKD 的患者處方安體舒通。

直接血管擴張劑

口服的直接血管擴張劑是肼苯噠嗪和米諾地爾。肼苯噠嗪確切的降壓機制不清楚，但是其可以減少血管平滑肌細胞的鈣離子內流。米諾地爾經肝臟代謝為活性代謝產物，可以抑制 ATP 調節的鉀離子流出，導致平滑肌鬆弛。肼苯噠嗪和米諾地爾具有很多相似性，都僅引起動脈擴張而不影響靜脈擴張，都會引起反射性心動過速和體液瀦留伴水腫，在極端病例中可表現為心包積液。

這兩種直接血管擴張劑都可以在 CKD 或 ESKD 中降低血壓，但是由於缺乏降低臨床相關結局有效性的臨床試驗證據，它們通常保留為最後一線治療。此外，每日需要服藥 3 ～ 4 次所產生的藥片負擔使得患者對其的依從性較差。基於此，我們推薦米諾地爾優於肼苯噠嗪，因其作用長效，在 CKD 背景下每日只需要服藥一次就可提供降壓效應。

中樞激動劑

中樞激動劑可樂定和胍法辛是通過刺激腦幹部位的α2 受體，減少交感流出。兩種藥物都會經常導致口幹，鎮靜和心動過緩，突然停藥時都會引起高血壓反跳。兩種藥物都是以 50% 原型的形式從尿液中排出，因此當用於 CKD 患者時需要對副作用保持更高的警惕性。

雖然這類藥物在 CKD 和 ESKD 患者中都可以治療高血壓，但是由於其副作用較多，通常作為其它多種藥物聯用仍難以控制的高血壓的聯合治療。為了減少藥物負擔，我們寧願避免口服可樂定，而是使用長效可樂定貼劑，後者可以在透析單元一周給藥一次。由於可樂定貼片價格較貴，較為便宜的替代方法是口服長效的胍法辛，晚上睡前給藥一次以最小化劑量相關的嗜睡不良反應。

圖 1 降壓藥的種類及作用機制

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