手握利劍抗病毒，哪方妖孽敢作祟？——認識乙肝一線抗病毒藥

導讀

慢性乙肝最根本的治療措施是抗病毒，通過遏制病毒復制，可以有效地穩定肝功，阻止或延緩肝硬化發展，降低肝癌的風險。在抗病毒藥物的選擇中，歐美、亞太的乙肝防治指南中都推薦選擇一線抗病毒藥，即聚乙二醇干擾素、恩替卡韋和替諾福韋，大陸乙肝防治指南也將上述三種藥物推薦在前列。選擇一線抗病毒藥能更有效地抗病毒、減少耐藥的發生。那麼，這些藥物各有什麼特點？治療中我們該注意什麼？

作者：汪明明

單位：山東大學附屬濟南傳染病醫院

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聚乙二醇干擾素

聚乙二醇干擾素是通過生物技術將干擾素與聚乙二醇連接的一種生物制劑，通過聚乙二醇化可以增加藥物的半衰期，穩定血藥濃度，延長給藥時間，提高療效並減少副作用。干擾素並不直接殺傷或抑制病毒，其主要是刺激機體免疫細胞產生抗病毒蛋白來抑制乙肝病毒的復制；同時還可增強自然殺傷細胞、巨噬細胞和T細胞的活性，從而起到免疫調節作用，增強機體自身的抗病毒能力。

聚乙二醇干擾素有α-2a和α-2b之分，療效和副作用大同小異。多中心隨機對照臨床研究顯示，HBeAg陽性的慢性乙肝患者，採用聚乙二醇干擾素α-2a治療48周，停藥24周時隨訪，HBeAg血清學轉換率為32％-36％，HBsAg轉換率為2.3％ -3.0％。研究同樣顯示，對於HBeAg陽性的慢性乙肝，採用聚乙二醇干擾素α-2ｂ也取得類似療效，停藥3年HBsAg清除率為11％。

聚乙二醇干擾素的主要副作用是出現流感樣症狀、外周血白細胞和血小板下降，並可能加重肝損害，誘發自身免疫性疾病，因而有嚴格的適應證。

恩替卡韋

恩替卡韋和替諾福韋同屬核苷（酸）類藥物，恩替卡韋相對應的核苷是鳥嘌呤，分子量為277.28。核苷（酸）類藥物抗病毒的機制是通過抑制HBV DNA聚合酶的活性來阻斷病毒的復制，因藥物與病毒聚合酶的核苷結構具有高度相似性，故可競爭性地與病毒聚合酶結合，從而降低酶活性，終止病毒DNA鏈的延長。

恩替卡韋具有強效抗病毒作用，早期的Ⅲ期臨床試驗提示，治療48周時HBeAg陽性慢性乙肝患者，HBV DNA轉陰率為67％，HBeAg血清學轉換率為21％，ALT復常率為6％，肝組織病變改善率為72％。在HBeAg陰性慢性乙肝患者中，HBV DNA轉陰率為90％，ALT復常率為78％，肝組織病變改善率為70％。

恩替卡韋耐藥率低，據文獻報告，在核苷類藥物初治的患者中，恩替卡韋治療5年的累積耐藥發生率為1.2％，但在已發生拉米夫定耐藥的患者中，恩替卡韋治療5年的累積基因型耐藥發生率可達51％，這也提示，初治時藥物選擇的重要性。

恩替卡韋需要關注的副作用是乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒多見於失代償性肝硬化或肝衰竭患者，所以治療過程中應定期復查血清乳酸水平。在早期研發中發現恩替卡韋有對小鼠致癌性的陽性結果，故在恩替卡韋上市之初，曾有「是否會增加人體腫瘤發生」的擔憂，但最近公布的歷時十年覆蓋全球12522例患者的REALM研究表明，恩替卡韋不增加腫瘤的發生，也不增加神經肌肉和骨骼等藥物相關嚴重不良事件的風險，其安全性良好。

替諾福韋

替諾福韋同樣具有強效的抗病毒作用，其對應的核苷是腺嘌呤，分子量為635.52（含富馬酸）。

Ⅲ期臨床試驗表明，替諾福韋治療48周時HBeAg陽性慢性乙肝患者中HBV DNA轉陰率為76％，HBeAg血清學轉換率為21％，ALT復常率為68％。替諾福韋治療5年的組織學改善率為87％，纖維化逆轉率為51％；在治療前被診斷為肝硬化的患者中，經5年治療後，74％患者的Ishak評分下降至少１分。經過8年治療，HBeAg陽性患者的HBV DNA轉陰率為98％，HBeAg血清學轉換率為31％，HBsAg消失率為13％。HBeAg陰性患者的HBV DNA轉陰率為99.6％。未檢測到耐藥。與恩替卡韋相比，替諾福韋最大優勢是屬於妊娠B級藥，對胎兒無致畸作用，妊娠期可用。

替諾福韋潛在的副作用是腎功能損害，認為與線粒體毒性和干擾腎小管功能有關。臨床上，對已有腎功能損害的患者，應慎用替諾福韋，用藥過程中應定期檢測血清尿素氮、肌酐和腎小球濾過率。長期服用替諾福韋，也可能出現鈣磷代謝障礙和骨質減少，其主要是繼發性腎小管酸中毒。用藥過程中應定期檢測血清鈣磷水平。

療程及藥物的聯合應用

聚乙二醇干擾素每周1次給藥，療程視效果1-2年不等，有治療反應者延長療程可提高HBeAg血清學轉換率和HBsAg清除率。核苷類藥物無固定療程，大陸指南建議，HBeAg陽性患者總療程應在4年以上，當出現HBeAg/HBeAb轉換後仍需鞏固治療3年以上方可停藥；HBeAg陰性患者，療程不確定，指南推薦應在HBsAg消失後，至少再鞏固治療1.5年以上方可停藥；肝硬化患者應終身採用核苷類藥物抗病毒治療。

聚乙二醇干擾素可以和恩替卡韋或替諾福韋序貫治療或聯合治療，但如何序貫，如何聯合尚無一個完美的答案，不同學者有不同的觀點。採用序貫治療或聯合治療，其療效可能有所增加，但由此也會帶來更多的不良反應和更大的經濟負擔，這在選擇治療方案時應加以考慮。不建議恩替卡韋和替諾福韋聯合治療。

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