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各位老師，各位同道，各位朋友們，大家好！
我是來自上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科的馬雄，非常感謝熱心腸先生對我的邀請，讓我來和大家一起聊一聊「自身免疫性肝病」。
肝臟是一個非常奇特的器官，它是機體內唯一可以再生的實體器官。
它的血液供應大多數來自腸道，所以它會在第一時間接觸很多來自腸道的病原體、營養物質和代謝物質。
它就像一個化工廠一樣來處理這些物質，把好的輸送到機體內，把壞的解毒，然後排泄出體外。它是一個沉默的器官，是一個不怕苦不怕臟的勞模。
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膽道系統是和肝臟密切相連的組織。
我們認為肝臟還是一個免疫器官，在肝里面存在很多獨特的免疫細胞。
當我們進行肝移植的時候，它也是一個很少被排異的器官，所以肝臟是一個比較免疫耐受的器官。
它還是免疫細胞「再教育」的這樣的一個「機構」，在機體的免疫應答特別是天然免疫反應當中發揮非常重要的作用。
如果肝臟的免疫微環境穩態失衡，那麼將會導致肝臟的慢性炎症、肝纖維化甚至肝癌的發生。
我們近二十年的肝臟病學的進展，主要是對病因的確定得到了飛速的發展。
當我們鑒定了病因，然後給病人恰當的病因治療，他們的慢性炎症可以消退，纖維化甚至可以逆轉，甚至早期肝硬化也可以得到逆轉，從而阻止終末期肝病和肝癌的發生。
那麼關於慢性肝病，大家可能都很熟悉。
慢性病毒性肝炎，比如說乙型肝炎、丙型肝炎都會導致肝纖維化和肝硬化。當然酒精性肝病和非酒精性肝病，也會成為我們今後一些最主要的慢性肝病。
還有其他的肝病占到10%，在20年前，我們可能會把它們定義為「隱源性肝病」，也就是不知道原因的這些肝臟疾病。
那麼，這些慢性肝病是包括哪些原因？經過我們的分析，發現大多數（80-90%）是自身免疫性肝病，也是今天這個演講的主角。
還有一部分，10%左右，可能是遺傳代謝性疾病，可能是因為基因的問題產生了肝臟代謝的一些很大的問題。
經過我們20年的努力，隱源性肝病的這個概念基本消失。也就是說，一個慢性肝病病人過來求醫，我們基本上都可以搞清楚他的病因是什麼。
目前，感染性疾病包括病毒性肝病得到非常有效的控制。反過來，自身免疫性疾病是直線上升。
我在這兒也要向感染科的同事致敬，因為做醫生的最高境界就是把主要的毛病給清除掉，他們已經做的非常好。
但是他們又面臨可能會「失業」的這樣的一個風險，但是我們自身免疫性疾病在明顯的上升，他們可以轉崗到這個領域。
關於自身免疫性肝病，簡單的說就是發生在肝臟的「一場內戰」。
也就是說，免疫系統不認為它自己的肝細胞或者膽管上皮是自己人，而以為是外來的侵入者，於是它們會想辦法去把這些「入侵者」剔除出去。
那根據所受影響的肝細胞的類型，我們把自身免疫性肝病分為——
自身免疫性肝炎，它是主要針對肝細胞的；原發性膽汁性膽管炎，主要針對小膽管，我們叫小葉間膽管；如果大膽管、小膽管都受累的，我們叫原發性硬化性膽管炎。
最近10年，我們也認識到IgG4相關的疾病也可以累及膽道系統，叫做IgG4相關的硬化性膽管炎。
今天我以自身免疫性肝炎（AIH）和原發膽汁性膽管炎（PBC）作為主要的講課內容。
那麼，一個自身免疫性肝病的病人來了，他總會問「我為什麼會得這個病」。
那麼我們給出的總體病因，就是遺傳易感個體背景下，在環境因素的誘發下，出現了肝臟的自身免疫耐受的打破。
也就是說，自己人不認識自己人，發生了「內戰」，導致了自身免疫性疾病。
其實，有一些致病源是非常狡猾的，它們可以通過模擬周圍環境來得以生存。
有一些致病源的抗原的表位，和機體的一些蛋白是高度相似的。甚至HHV-1（人類皰疹病毒）的某個序列和肝臟的叫CYP2D6這個抗原的這個序列是完全一樣的。
所以HHV-1大量感染的時候，免疫系統就分不清楚抗原是來源於病毒的，還是來源於這樣的一個自身的蛋白。
所以會發生一些錯亂，導致免疫耐受的打破，那麼自身免疫性疾病就會發生。
我們首先來聊一聊自身免疫性肝炎。
剛才提到自身免疫性肝炎的受累的細胞是肝細胞，那麼在臨床上是以血清轉氨酶的升高為主。
在免疫學上主要表現為自身抗體的陽性，比如說抗核抗體、平滑肌抗體還有肝可溶性抗原的抗體、肝腎微粒體1的抗體。
還有個重要的免疫學特點，就是免疫球蛋白G，我們稱為IgG水平是明顯增高的，說明他的體液免疫是明顯的上調了。
在肝臟組織學上，則表現為有非常典型的一些改變。
非常重要的一點是，把過強的免疫抑制掉，這些病人對於免疫抑制治療，比如說糖皮質激素、硫唑嘌呤等等的應答是非常好的。
所以，我們如果能夠比較好的確診一個自身免疫性肝炎，給他恰當的免疫抑制治療，這個病人就可以具有和正常人同樣的生存期和生活質量。
當然，他的表現可以是慢性的肝炎表現，但是也可以表現為急性的甚至重症的肝臟的疾病，所以在臨床上疾病譜非常廣。
那麼在組織學上的一些表現，我們可以稱為界面性肝炎、淋巴漿細胞浸潤、玫瑰花結樣改變、中央靜脈周圍炎等等。
但是特異性並不是特別高，所以需要我們臨床醫生結合臨床表現來下一個綜合的診斷。
甚至，淋巴細胞具有很強的侵入性，穿透到肝細胞里面。
就是說，肝臟里呈現一種細胞在另外一個細胞里面的現象，我們叫Emperipolesis，這樣的一個淋巴細胞穿入的情況。
我們小組分析的數據中，65%的AIH病人在組織學上存在穿入的現象，而且穿入的數量和炎症纖維化程度是呈正相關的。
我的博士生苗琪博士是主要搞病理的，他就用各種淋巴細胞的表面標記物來做Confocal（雷射掃描共聚焦顯微鏡），來看看穿入的細胞到底是什麼。
後來我們發現，穿入的大多數淋巴細胞是CD8陽性的T細胞，而且是T細胞主動攻擊肝細胞。
我們左邊這張圖可以看到，像藍寶石戒指一樣的這個T細胞正在進入肝細胞；而左邊的像受精卵結構的T細胞拖著尾巴，肝細胞膜還開放著。
那麼結局是T細胞和肝細胞都發生了凋亡，兩敗俱傷！
自身免疫性肝炎的診斷相對是比較複雜的，我們需要結合臨床表現、肝臟生化表現、自身抗體、免疫球蛋白的水平以及肝臟病理學的表現，並且要排除其他的常見肝病，來進行一個綜合的診斷。
在我們國家，自身免疫性肝炎雖然是一個少見病，但是診斷越來越多，這個得益於肝病科醫生、感染科醫生以及消化科醫生對這個疾病的認知明顯的加強。
我們小組隨訪了1000多例的自身免疫性肝炎病人，由於轉診的關係，還是以華東地區為主，但是也覆蓋了全國的各個省市。
其中的特點是女性男性比是4:1，也就是說很多的女性朋友容易得這個毛病；它的高發年齡在55歲左右。
所以，一個中老年的女性出現了轉氨酶的升高，無法用常見的慢性肝病的病因來解釋，自身免疫性肝炎是一個重要的鑒別診斷的標準。
我們在2011年的時候，就牽頭了全國多中心的這樣的一個研究，首次來驗證國際上提出來的一個綜合診斷積分系統，以及簡化積分系統在我們自身免疫性肝炎中的診斷價值。
我們發現它的曲線下面積可以到0.9幾，基本可以滿足臨床的需求。當然，在使用簡化標準的時候，有一些不典型的病人還會漏診，但是我們可以用綜合診斷積分系統把他再撿回來。
當然，綜合的診斷積分系統還是以臨床科研用處更加大一些。
這個工作發表在2011年的Journal of Hepatology（肝病學雜誌）上面，也改變了西方學者認為中國只有病毒性肝炎，沒有自身免疫性肝病的這樣一種觀念。
在自身免疫性肝炎的診斷過程當中有非常多的難點。至於瓶頸，我就是覺得對於組織學的理解是非常非常關鍵的，需要和病理科醫生共同讀片，進行多學科討論，才能提高我們的診治水平。
自身免疫性肝炎的治療主要是以糖皮質激素和硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等等免疫抑制治療。
在這個過程當中，我們要及時的來評估它的生化應答。也就是說，本來轉氨酶高的、IgG水平高的，經過你的治療以後，應該把這兩項都調整到正常範圍，才可以認為是一個生化的緩解。
如果生化緩解以後，我們可以慢慢的減少糖皮質激素劑量，甚至以單藥的硫唑嘌呤來進行維持。
這個療程應該是緩解以後的2-3年，進行肝穿的再評估，如果肝的炎症非常輕，那麼我們就可以停藥。
這是一個病例，丁女士，50歲，被診斷自身免疫性肝炎。
我們診斷標準中的炎症級別，是四級最高，她是三級，所以是一個G3S3的病人。經過三年的糖皮質激素以後，變成G0S0，成功的停藥。
這個病人的生活質量非常高，停藥三年以後還沒有來找我，我認為她還是在緩解的過程當中。當然，在這個過程當中，我們還需要密切的隨訪。
在這個過程當中，我認為生化環節也就是轉氨酶正常了，IgG水平正常，才可以得到一個銅牌，這個是臨床緩解。
那麼肝組織學緩解，肝內炎症消退了，纖維化就會得到逆轉，甚至比較嚴重的纖維化可以慢慢的吸收，這時候我們認為獲得了銀牌。
如果我們能夠成功停藥，這個病人再也不復發，那麼我們治愈了這個病人，才是拿到了金牌。
當然，在銀牌向金牌過渡的過程當中，我們還有很多的課題需要進行探索。
這是自身免疫性肝炎的隨訪和一些處理方法。
很多病人停藥以後，還是有很高的復發率，所以我們要密切的隨訪。如果復發了，還是可以用我們初始的免疫抑制治療方案來進行誘導緩解。
當然，如果是開始的時候是單藥維持的這個病人，我建議復發以後還需要聯合藥物——兩個藥物一起來誘導緩解，並且維持這樣的緩解。
所以對不同類型的自身免疫性肝炎，我們需要採取不同的治療策略，進行個體化的治療、風險分層和臨床評估，達到精準打擊的目的。
我們再聊一聊原發性膽汁性膽管炎(PBC)。
在2015年的時候，有一件事情在肝臟學界引起了熱議。就是說研究者把「原發性膽汁性肝硬化」——這個用了50年的名字更名為「原發性膽汁性膽管炎」。
一個是肝硬化，一個是膽管炎，對病人的心理感受來說完全不一樣。
左邊這張圖中，提示的都是PBC的病人。在同一個大巴上面，一個人被蓋上了肝硬化的帽子，另外一個人，告訴他只是膽管炎。
蓋上肝硬化帽子的人終日鬱鬱不歡，他認為他的壽命不長；而膽管炎的病人，他仍然可以享受非常美好的人生。
所以，對慢性肝病病人特別是PBC病人，心理的干預、人文的關懷還是非常非常重要的。
我也有幸作為中國的代表參加這12人小組，把這個名字把它改掉。2016年開始，所有發表的SCI論文都以Cholangitis這個名詞來代替原來的肝硬化。
這是一個女性易患的疾病，而且表現非常極端，女性男性比是9:1之多。為什麼女性老是容易患自身免疫性疾病？這是一個非常好的研究課題。
這位老先生是Gershwin教授，美國UC Davis的一個非常有名的教授。
他在80年代末，在The New England Journal of Medicine （新英格蘭醫學雜誌)上面發表論文，他說他發現了抗線粒體抗體這個自身抗體。
因為95%的PBC病人的抗線粒體抗體或者它的亞型——M2是呈陽性的，所以AMA是迄今為止診斷價值最高的一個自身抗體，沒有之一。
所以，它的這個價值使得PBC的診斷非常的方便，鹼性磷酸酶高了，AMA陽性，排除其他的梗阻的原因，那麼就可以考慮PBC的診斷。
甚至有專家認為，典型的病人不需要進行肝活檢。
PBC的發病機制有它的獨特性，但最根本的事件還是針對膽管上皮的自身抗原的免疫攻擊——CD8陽性T細胞可以識別這個PDC-E2亞單位，然後對膽管上皮進行攻擊。
我們知道膽管是一個管道系統，如果這個緊密連接或者完整性受到破壞以後，高濃度的膽汁酸就像自來水管破了以後，就會滲漏到膽管周圍，引起膽管細胞以及肝細胞的損傷。
然後炎症細胞都會招募到這個局部，引起了膽管周圍炎肝纖維化、肝硬化的發生。
我們課題組也圍繞遺傳因素、環境因素以及肝臟的免疫紊亂進行系列的研究。重點關注誘發因素以及它的免疫學的發病機制。
首先，我們和東南大學的劉向東教授一起進行了中國人群的PBC全基因關聯分析。
在2000餘例的PBC病人當中，我們發現了6個新的PBC遺傳易感位點。包括了白介素-16、CD58等等這些關於T細胞激活、分化以及遷移的功能基因。
另外，我們也發現白介素-21和21受體、ARID3A，它們都涉及到B細胞的發育與功能。所以，PBC還是和免疫的一些遺傳易感位點非常相關。
最近我們對這個研究進行了亞組的分析，也發現HLA的一些遺傳易感位點和病人的SP100這個自身抗體的存在是有直接的相關的。
我們也做了一些腸道菌群與自身免疫性肝病的工作。
我們知道肝臟是機體把腸道和體循環隔開的一個非常重要的防火牆，沒有這個防火牆，機體很多的機能不能夠充分的發揮。
那麼極端的例子就是肝硬化，在有側支循環的情況下，人就會發生肝性腦病，也就是說人會昏過去。
因為來自腸道的大量的毒素、一些代謝物對於機體都是有傷害的，也需要經過肝臟的這樣一個過濾。
我們設計了這樣一個課題，79個沒有經過標準治療，也就是熊去氧膽酸治療的PBC病人和健康對照進行腸道菌群的比較。
另外在縱向上面，給他一個熊去氧膽酸治療，半年以後我們再收集病人的樣本，來分析一下熊去氧膽酸治療能不能緩解PBC的腸道異常。
我們首先發現，腸道的ɑ多樣性是有明顯的下降，菌群的結構發生了很明顯的偏移。
在菌屬的水平，我們發現12個菌屬的豐度發生了顯著的改變，其中包括4個菌屬的豐度是有明顯的下調，而8個菌屬——包括克雷伯氏菌以及韋榮氏球菌，它們的分布是明顯上升的。
當我們用這12個差異菌屬構建風險預測模型的時候，曲線下面積可以到0.84。
非常有意思的是，經過半年的熊去氧膽酸治療以後，12個有變化的菌屬里面，有6個菌屬發生了正常化這樣的一個趨勢——本來高的被下調了，本來低的被上調了。
熊去氧膽酸治療可能可以部分緩解腸道菌群失衡，這個也說明「肝病腸治」的理念還是有一定的道理的。
這個工作去年是以封面文章發表在非常有名的Gut雜誌上面。
他們配發的這個圖，是從豫園拍上海中心的這樣一個視角，也是講上海可以把傳統和現代完美結合，也是寓意我們用腸道菌群賦予了PBC這一個非常古老的疾病以新的一些含義。
這是我的CO-PI（聯合研究者）唐茹琦研究員以及我的博士生研究生魏怡然博士。
最近我們在AIH的工作，也是發現腸道菌群紊亂和自身免疫性肝炎的肝內炎症是明顯相關的。
炎症比較重的病人當中，殊異韋榮氏球菌（Veillonella dispar）這個菌種是明顯上調的。是不是這個細菌參與了肝內的炎症的發生？推動了它的發展？值得我們進一步的去研究。
在免疫學的方面，西方的學者都喜歡研究免疫的攻擊，比如說Th1、Th17和CD8陽性T細胞對膽管上皮的這樣一個攻擊。
因為免疫調控和免疫攻擊是我們八卦圖里面陰陽兩個部分，它是一個平衡。我們反其道而行之，關注免疫調控。
有個細胞叫髓系源性的抑制細胞(MDSC)，我們的工作也發現，肝臟發生炎症的時候，它會發出求救信號，比如說RANKL 或者CCN1，它對骨髓進行招募或者擴增MDSC，讓它到肝臟來，像滅火員一樣的把燒得過於旺盛的火熄滅掉，至少可以部分緩解肝內的炎症。
但是如果能夠有更加強大的這個功能，把炎症都降下來，我想PBC病人的病情就會得到很好的緩解。
這些工作也連續發表在Hepatology（肝病學）雜誌，也為我們以後免疫細胞的移植治療指明了方向。
目前PBC的治療還是以應答為指導的處理原則，標準的治療是熊去氧膽酸，但是這個劑量一定要用足，我們推薦的劑量是13-15毫克每公斤體重。
然後，半年到一年的時候，要對病人進行應答的評估。比如說，鹼性磷酸酶下降到正常值的1.5倍，轉氨酶也在1.5倍，膽紅素正常，就可以認為這個病人的愈後是非常好的，可以用熊去氧膽酸繼續單藥治療。
但是可能有1/3的病人達不到這個要求，我們可能會在這個基礎上加用二線藥物，比如說貝特類藥物、布迪奈德或者奧貝膽酸等等。
PBC病人有的時候也可以具有自身免疫性肝炎的表現，那麼有學者把它定義為PBC和AIH的重疊綜合症。
這是1998年的時候，法國學者Chazouilères提出的巴黎標準。
也就是說，在PBC的病人當中出現了轉氨酶非常高，IgG水平大於正常上限兩倍，或者平滑肌抗體陽性，或者組織學上出現中度以上界面炎這些自身免疫性肝炎的表現的時候，認為PBC具有自身免疫性肝炎的特點。
在我的臨床實踐中，我總是用第1條和第3條，第2條我幾乎用不上，因為IgG水平定得太高，在臨床上很少見到。
我們通過對PBC的病人進行了自身免疫性肝炎復查標準的這樣篩查，如果大於10分的，具有自身免疫性肝炎特點的，我們就給他加激素。
加了激素，如果應答非常好的，我們就認為他是對激素應答的PBC，也就是真正意義上的重疊。
這時候，我們再回過頭來看IgG的水平，發現平均的IgG水平在1.5倍，正常上限左右。
有沒有高於兩倍正常上限的？有的，40個里面只有5個病人，那麼使得它的敏感性非常非常的低。
當我們把IgG水平從2.0、1.9、1.8降到1.3的時候，它的診斷預測值達到最高峰，這時候它的敏感性是60%，而特異性是97%。
所以我們犧牲了3%的特異性，提高了50%的敏感性，這個買賣是合算的。這樣的話，使很多的病人具有自身免疫性肝炎的特點，來進入到我們的免疫抑制治療過程當中。
因為糖皮質激素以及硫唑嘌呤的治療，可以改善80%的這些重疊綜合症病人的臨床愈後。
我從2007年從美國Hopkins（霍普金斯大學）回來以後，專注做自身免疫性肝病。整整花了12年的時間，我們完成了從跟跑到並行的這樣的一個過程，迎頭趕上！
我現在也是著名的Journal of Hepatology（肝病學雜誌）以及Journal of Autoimmunity（自身免疫雜誌）的編委，也是國際上兩個重要的組織——國際自身免疫性肝炎以及全球PBC研究小組的委員。
仁濟醫院有175年的歷史，也有很多的文化積淀。
我選擇做自身免疫性肝病，並不是空穴來風，而是源於我的導師邱德凱教授。他在90年代初就發現很多的病人，肝功能異常但是找不到原因，推測是自身免疫性肝病。
當我在博士研究生起頭的時候，他就說：「馬雄，我們搞自身免疫性肝病」。當時我非常的慌張，因為我怕我的博士不能畢業，畢竟我沒有見過一例確診的自身免疫性肝炎。
但是通過這20年時間的努力，我們的團隊也得到了很大的擴大。
我們通過很多的方法來推廣自身免疫性肝病的這些知識，讓其他的同行也意識到有這一部分病人的存在。
我們牽頭撰寫了自身免疫性肝炎的一個共識，也參與了其他自身免疫性肝病共識意見的撰寫。
最近，我們也和賈繼東教授一起，參與APASL也就是亞太肝病學會的自身免疫性肝炎以及PBC的診治指南。
我們在2006年的時候，也推出了《自身免疫性肝病基礎與臨床》這本書，到了2018年的時候，我們進行了再版。
這些知識的提供，也是大大促進了臨床醫生特別基層醫生對自身免疫性肝病的意識。
這是我們每年舉辦的這樣的一個會——LIFE（肝病免疫學高峰論壇及繼續教育）。
正中的這張圖是我看門診的一個場景，很多醫生都伸長脖子，如饑似渴的學習自身免疫性肝病的知識。
我對我的自己的要求，是做一個出色的研究型的臨床醫生。
為什麼要研究？因為當我把機制搞清楚，當我對發病機制理解非常好的時候，我對病人的處理就會得心應手，而且可以推陳出新，發現一些新的治療方法，解決一些新的問題。
通過自己的努力，今年我也有幸獲得上海市的「五一勞力獎章」。
在此我要特別感謝我的臨床團隊以及我的研究團隊！這是一個朝氣蓬勃、非常具有創造力的團隊。
同時我要感謝我的合作者——美國UC Davis的Gershwin教授，義大利Pietro Invernizzi教授，東南大學的劉向東教授以及美國Hopkins的李志平教授等等。
我要特別感謝國家自然基金委對我的連續資助。
謝謝各位！
來源：熱心腸研究院
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