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陳慶靈1a， 蕢乙文1a， 仲瑞1b， 楊倩倩1a， 張曉雪1a， 溫曉玉1a， 禹成男2， 金清龍1a
1 吉林大學第一醫院 a.肝膽胰內科；b.神經內科；2 朝鮮民主主義人民共和國清津醫科大學 消化內科
原發性膽汁性膽管（PBC）可合併多種自身免疫性疾病，包括乾燥綜合征(SS)、類風濕性關節炎、免疫性血小板減少症( ITP）、溶血性貧血和系統性硬化症等，其中以SS最常見，而合併ITP者少見。PBC同時合併SS及ITP者更為少見，國內外均罕見報導。
病例資料 患者女性，52歲，因「乏力2個月，左側季肋部疼痛伴咽痛1個月餘，發現血小板減少半個月，發熱5 d」於2012年11月5日入吉林大學第一醫院。患者緣於2012年9月5日無明顯誘因出現乏力，未系統診治。2012年9月16日患者出現左側季肋部疼痛伴咽痛，於2012年10月21日就診於中日聯誼醫院，肺CT提示雙肺肺炎，經抗炎、對症治療後上述症狀明顯好轉，血常規示血小板、白細胞減少，骨穿刺提示巨核細胞成熟障礙，給予輸註血小板及丙種球蛋白衝擊治療7 d，自覺一般狀態好轉，血小板水平曾一度升高至50×109/L，後再度下降至10×109/L，給予粒細胞集落刺激因子後白細胞上升至正常水平，期間出現過敏症狀，表現為全身彌漫性紅色點狀皮疹。2012年10月31日患者開始出現發熱，體溫波動在39 ℃左右，伴咳嗽、咳黃色黏痰，且咽痛加重，伴腹痛、腹瀉，1天10餘次，2012年11月5日為求進一步系統診治就診於本院。病程中患者腹脹、食欲下降，近3個月體質量下降約5 kg。詳細追問患者病史，患者自述口幹、眼幹多年，進食固體食物時必須伴水送下。既往：體健。查體：身高160 cm，體質量63 kg；無貧血貌，雙上肢靜脈輸液部位可見片狀瘀斑，腹部及雙下肢可見彌漫性紅色點狀皮疹，壓之不退色，全身皮膚觸痛陽性，眼瞼呈輕度可凹陷性水腫；舌苔厚，口腔黏膜可見散在出血點，咽部紅赤、乾燥，咽後壁可見片狀白斑；左頸部可觸及黃豆大小的淋巴結1枚，質地中等，活動度尚可；雙肺呼吸音粗，可聞及散在濕性囉音；腹軟，腹部無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，雙下肢輕度可凹陷性水腫。輔助檢查：血小板5×109/L，RBC 3.56×1012/L，Hb 107 g/L，WBC 8.14×109/L，CRP 162.00 mg/L，ESR：39 mm/h；真菌D-葡聚糖檢測：81.9 pg/ml；咽拭子：真菌孢子；半乳甘露聚糖試驗：1.148；痰培養：嗜麥芽寡養單胞菌。肝功能：AST 206 U/L，ALT 72 U/L，ALP 407 U/L，GGT 363 U/L，Alb 25.4 g/L。抗M2抗體＞200 RU/ml；抗核抗體1∶3200；抗SSA（+）。淚液分泌試驗（雙）：右5 mm/5 min；左3 mm/5 min。凝血常規、尿常規、便常規、便培養、血培養、流行性出血熱病毒抗體、溶血試驗、抗中性粒細胞胞漿抗體篩查等結果未見明顯異常。肺部CT提示肺炎。全腹CT示：肝臟略飽滿，各葉比例欠協調，肝門肝裂略寬，待除外慢性肝損傷；脾不大；盆腔少許積液。骨髓塗片示：（1）全片找到巨核細胞100個，幼巨核細胞4%，顆粒巨核細胞95%，產板巨核細胞1%，血小板少見。（2）血片分類：各類細胞比例淋巴細胞略高，部分細胞有中毒顆粒，血小板少見。檢驗診斷：巨核細胞成熟不良，粒細胞有明顯中毒顆粒，不除外感染。T淋巴細胞抗原受體γ、T淋巴細胞抗原受體β及B淋巴細胞免疫球蛋白重鏈重排結果為陰性。染色體分析：分析15個細胞均為正常核型。
臨床診斷 PBC，SS，ITP，雙肺肺炎，低蛋白血症。
治療 在院期間，給予熊去氧膽酸（UDCA）、保肝、抗炎、對症的基礎上，醋酸潑尼松片10 mg/d，口服(2012年11月7日-2012年11月15日)，甲強龍40 mg/d，靜點(2012年11月7日-2012年11月15日)，丙種球蛋白25 g連續靜點2 d（2012年11月8日-2012年11月9日），並應用酚磺乙胺預防出血，輔以阿法骨化醇、維D鈣咀嚼片預防骨質疏松。
經上述治療後，患者症狀較前明顯好轉，無發熱，左頸部淋巴結明顯減小，肝功能指標較前好轉，血小板水平恢復正常（圖1），復查肺CT示雙肺肺炎較前明顯減輕。出院後，囑其醋酸潑尼松片70 mg/d，口服，每周減量1次，減少上周用量的10%左右，定期復查血常規、肝功能、腎功能、離子、血糖等。減至10 mg/d 維持。2018年12月20日電話隨訪患者，患者述無乏力、瘙癢，口幹、眼幹明顯減輕，期間定期復查肝功能、血常規，肝功能指標穩定，血小板水平正常。應用激素治療後，患者出現明顯滿月臉症狀，體質量至2018年12月20日增加約20 kg。
圖1血小板水平變化情況
討論
PBC的發病機制是複雜的、多因素的，遺傳和環境、感染等因素共同決定了疾病的發生和發展。診斷標準參照2018年美國肝病學會原發性膽汁性膽管炎實踐指導，UDCA是被美國肝病學會和歐洲肝病學會指南推薦用於治療PBC的一線藥物。PBC常與幾種肝外自身免疫性疾病相關，最常見的是SS（56.1%)，大陸以中老年女性多見，是自身免疫疾病累及外分泌腺體的表現，有47%~73%的人存在眼幹、口幹症狀，30%~50%的患者SS客觀檢查(如Schirmer試驗或唾液腺流率下降)結果為陽性，26%~93%的PBC患者唾液腺活檢組織學特徵符合原發性SS。SS的診斷標準參照2002年乾燥綜合征國際分類(診斷)標準，治療措施包括：對症治療、改善外分泌腺體功能的治療、免疫抑制和免疫調節治療等。ITP典型的臨床表現是出血伴隨嚴重的血小板減少，絕大多數找不到明顯發病原因，被稱為原發ITP。另一部分為繼發性ITP，是多種複雜因素或疾病共同作用所致。繼發性ITP病因主要包括自身免疫性疾病、病毒感染及淋巴增生性疾病等。血小板減少是慢性肝病常見的血液學並發症，若進展到肝硬化階段由於脾功能亢進可致血小板減少。PBC作為一種自身免疫性疾病，涉及的免疫反應比較複雜，既包括天然免疫反應，又包括適應性免疫反應。大約40%的患者可檢測到抗血小板自身抗體，免疫介導的血小板破壞可能導致相當一部分PBC患者血小板減少。ITP的診斷尚無金標準，主要依據孤立性血小板減少，外周血分析無異常，排除血小板減少的繼發原因，推薦長療程皮質類固醇作為一線治療，當需要更快地增加血小板數量時，靜脈注射人免疫球蛋白可與皮質類固醇一起使用。
本例患者乏力2個月，肝功能提示ALP水平升高，抗M2抗體陽性，排除病毒性、酒精性、藥物等常見肝損傷因素，此診斷可明確，確診後即給予UDCA、保肝治療。患者自述口幹、眼幹多年，在進食固體食物時必須伴水送下，抗SSA陽性，並於眼科行淚腺分泌試驗明確幹眼症，考慮SS診斷明確，本病目前尚無根治方法，主要是採取措施改善症狀, 控制和延緩因免疫反應而引起的組織器官損傷的進展以及繼發性感染，故給予玻璃酸鈉滴眼液點雙眼，同時針對相關症狀及輔助檢查給予抗感染治療。病程中患者腹脹、食欲下降，可能為SS等自身免疫性疾病所導致的胃腸道黏膜層外分泌腺體病變所致，治療上給予胃黏膜保護劑。患者入院時血小板水平極低，結合骨穿及基因重排結果，且患者本身合併有自身免疫性肝病、SS，輸註血小板未見明顯好轉，激素聯合靜脈注射人免疫球蛋白治療有效，考慮患者為ITP。ITP是臨床排除性診斷，PBC本身是一種自身免疫性疾病，可能會引起血小板減少，但繼發性ITP患者的血小板減少治療比較困難，皮質類固醇激素治療效果不如原發性ITP，故考慮患者為PBC繼發所致可能性不大。患者血Alb為25.4 g/L，提示肝臟合成Alb能力已嚴重下降，但腹部CT僅提示盆腔少許積液，無脾大，血常規提示孤立性血小板嚴重減少，WBC和RBC均未見明顯異常，故可排除脾功能亢進所致血小板減少。患者出院時血小板即恢復正常水平，目前隨訪患者，病情平穩，可見對於此類患者，長療程激素治療效果顯著。PBC合併SS及ITP比較少見，此患者病情嚴重，積極完善相關檢查，及時激素治療，避免病情進一步發展、甚至多器官出血，治療效果顯著。該病例可提高臨床醫生對此病的認識，對診斷及治療具有指導意義。
引證本文：陳慶靈，蕢乙文，仲瑞，等. 原發性膽汁性膽管炎合併乾燥綜合征及免疫性血小板減少症1例報告［J］. 臨床肝膽病雜誌, 2019, 35(7):
1599-1600.