第12期藥物警戒快訊：這些藥物風險需警惕！

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內容提要

1. 加拿大警示血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑動脈血管壁結構異常改變風險

2. 加拿大警示聚苯乙烯磺酸鈉/聚苯乙烯磺酸鈣降低其他口服制劑療效風險

3. 加拿大警示利福平的維生素K依賴性凝血障礙風險

4. 美國警示芬戈莫德停藥後多發性硬化症嚴重惡化風險

5. 英國限制利多卡因口服制劑用於嬰兒出牙期治療

藥物警戒快訊 2018年第12期

（總第188期）

加拿大警示血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑動脈血管壁結構異常改變風險

加拿大衛生部2018年12月3日發布消息，警示血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR TKIs）的動脈血管壁異常結構改變潛在風險（動脈夾層和動脈瘤，包括破裂）。

關鍵信息

VEGFR TKIs在加拿大是用於治療多種惡性腫瘤的處方藥，包括腎癌、肝癌以及軟組織惡性腫瘤。

加拿大衛生部評估了使用VEGFR TKI類藥品發生兩類動脈血管壁異常結構改變（動脈夾層和動脈瘤）的潛在風險。啟動這次評估的原因是文獻報導1例加拿大患者使用VEGFR TKI類藥品索坦（舒尼替尼）發生動脈夾層。

加拿大衛生部基於現有信息評估認為，VEGFR TKI類藥品的使用與動脈夾層和動脈瘤（包括破裂）的發生可能有關，無論患者血壓是否增高（高血壓）。

加拿大衛生部正與生產企業合作，更新所有VEGFR TKI類藥品的產品安全信息，以將此風險告知加拿大公眾和醫務人員。

概述

加拿大衛生部獲知1例加拿大患者使用VEGFR TKI類藥品舒尼替尼（商品名Sutent，索坦）發生動脈夾層，隨即啟動了VEGFR TKI類藥品與動脈夾層和動脈瘤潛在風險的評估。

動脈是將氧氣運送到人體各組織的血管。動脈夾層為動脈內膜發生撕裂，動脈瘤為動脈壁上的氣球樣膨出，動脈瘤破裂可導致出血甚至死亡。

血管壁異常在人體最大的動脈（主動脈）較為多見，其他動脈也可發生。血壓升高（高血壓）以及動脈內斑塊積聚（動脈粥樣硬化）是動脈夾層/動脈瘤的主要風險因素。高血壓是VEGFR TKI類藥品的已知不良反應。

加拿大使用情況

加拿大目前已上市8種VEGFR TKI類藥品，均為片劑或膠囊劑，包括：舒尼替尼（商品名Sutent，索坦）、索拉非尼（商品名Nexavar，多吉美）、阿昔替尼（商品名Inlyta，英立達）、培唑帕尼（商品名Votrient，維全特）、帕納替尼（商品名Iclusig）、瑞戈非尼（商品名Stivarga，拜萬戈）、凡德他尼（商品名Caprelsa）、侖伐替尼（商品名Lenvima，樂衛瑪）。這些藥品獲批用於治療多種晚期/轉移癌症，包括：腎癌（腎細胞癌）、肝癌（肝細胞癌）、甲狀腺癌、軟組織癌（肉瘤），以及特定的血液腫瘤（白血病和淋巴瘤）。

索坦（舒尼替尼）和多吉美（索拉非尼）獲批於2006年，是加拿大批准的首批2個VEGFR TKI類藥品。

2017年，加拿大共分發了超過120萬片/粒VEGFR TKI類藥品，占據處方量前三位的依次為：維全特（約428000片）、索坦（約284000粒）、多吉美（約212000片）。

安全評估發現

截至評估時，加拿大衛生部共收到發生在加拿大的、疑似與舒尼替尼（商品名Sutent，索坦）使用有關的動脈夾層、動脈瘤報告各1例。加拿大衛生部同時還分析了208例疑似與VEGFR TKI類藥品使用有關的動脈夾層/動脈瘤國際病例。

210例報告（2例加拿大報告、208例國際報告）中，80例（43例動脈夾層、37例動脈瘤）含有評估的必須信息，對這80例開展了進一步評價。

43例動脈夾層報告中，20例顯示VEGFR TKI類藥品使用與動脈夾層可能有關，其中2例不伴有高血壓。其餘23例中，3例的夾層發生可能與其他醫療情況有關，20例信息不全無法評價。

37例動脈瘤報告中，僅3例有記錄顯示在使用VEGFR TKI類藥品前沒有動脈瘤，對這3例開展進一步評價顯示：1例VEGFR TKI類藥品使用與動脈瘤可能有關，另2例的動脈瘤或者與其他情況有關、或者因信息不全而無法評價。分析發現其餘34例患者病情惡化，多數患者（23/34）在使用VEGFR TKI類藥品期間發生了動脈瘤破裂。

在46例深入評價了VEGFR TKI類藥品使用是否為動脈夾層/動脈瘤發生原因的報告中，有10例死亡（9例動脈夾層、1例動脈瘤）。在這些死亡病例中，3例可能與VEGFR TKI類藥品使用有關，1例可能由其他原因導致，6例因信息不全無法進行評價。

加拿大、美國和歐盟地區上市的所有VEGFR TKI類藥品（樂衛瑪除外）的產品安全信息均不含有與動脈夾層和/或動脈瘤有關的專門信息。

結論和措施

加拿大衛生部評估認為，VEGFR TKI類藥品使用與動脈夾層/動脈瘤可能有關。

加拿大衛生部正與生產企業合作，更新所有VEGFR TKI類藥品的產品安全信息，以告知此項風險。

加拿大衛生部將繼續監測與VEGFR TKI類藥品有關的安全性信息，識別和評估潛在風險，一旦發現新的健康風險，將及時採取適宜措施。

（加拿大Health Canada網站）

加拿大警示聚苯乙烯磺酸鈉/聚苯乙烯磺酸鈣降低其他口服制劑療效風險

加拿大衛生部2018年11月28日發布信息，警示聚苯乙烯磺酸鈉/聚苯乙烯磺酸鈣可降低其他口服制劑療效，並已將該風險添加到上述產品說明書的警告和注意事項，藥物相互作用，劑量和給藥（成人，包括老年人）和消費者信息部分。

給醫務人員的建議

當口服給藥時，應關注聚苯乙烯磺酸鈉/聚苯乙烯磺酸鈣可能與其他口服制劑品結合，降低其胃腸道吸收和功效。

提示患者避免將聚苯乙烯磺酸鈉/聚苯乙烯磺酸鈣與其他口服制劑同時服用。

聚苯乙烯磺酸鈉/聚苯乙烯磺酸鈣與其他口服制劑的服用間隔至少為3小時。 對於胃癱患者，建議將服藥間隔延長至6小時。

（加拿大Health Canada網站）

加拿大警示利福平的維生素K依賴性凝血障礙風險

加拿大衛生部2018年11月28日發布信息，警示利福平維生素K依賴性凝血障礙的風險，並已將該風險增加到利福平產品說明書中，在注意事項、藥物相互作用、上市後不良反應、患者用藥指南項下均進行了提示。

給醫務人員的建議

利福平可以導致維生素K依賴性凝血障礙和嚴重的出血。建議針對有特別出血風險的患者應監測凝血障礙的發生情況，如出現維生素K缺乏、低凝血酶原血症時應適當考慮補充維生素K。

應避免與能導致維生素K依賴性凝血障礙的抗生素聯用，如頭孢唑啉或其他含有N-甲基-巰基四唑側鏈的頭孢菌素，因為這可能會導致嚴重的凝血功能障礙。

（加拿大Health Canada網站）

美國警示芬戈莫德停藥後多發性硬化症嚴重惡化風險

美國食品藥品監督管理局（FDA）2018年11月20日發布信息，警告多發性硬化症（MS）治療藥芬戈莫德（商品名：Gilenya）停用後，病情相比用藥前可能用藥期間會變得更加嚴重。MS病情惡化比較罕見但是能導致永久性殘疾。因此，FDA在Gilenya的藥品說明書和患者用藥指南中針對此風險增加了一個新的警告。

Gilenya是批准用於治療復發性多發性硬化症的多個藥品中的一個，在MS症狀加重期間使用，於2010年在美國獲得批准。

醫務人員應在開始治療前告知患者停用Gilenya後顯著升高的潛在致殘風險。當Gilenya停藥後，應仔細觀察患者發生MS惡化的證據並進行恰當治療。醫務人員應建議患者如果在停用Gilenya後發生了新的或惡化的MS症狀應立即就醫。

患者在停止Gilenya治療後如果發生了新的或惡化的MS症狀應立即聯繫經治醫生。這些症狀是多種多樣的，包括新發生的或更加重的虛弱、四肢靈活度降低或思維、視力或身體平衡的變化。Gilenya出現以下情況時應停止使用：如發生藥品不良反應、計劃懷孕或意外懷孕或者藥物無效。然而，患者在咨詢處方醫生前不應擅自停藥，因為停藥會導致MS症狀的惡化。

自2010年9月Gilenya批准以來的8年間，FDA確認了35例Gilenya停藥2-24周後發生嚴重殘疾的病例，這些病例的磁共振成像（MRI）可觀察到多個新的病灶。大多數患者是在停藥後最初的12周內發生惡化的。此次分析僅包含了提交給FDA以及醫學文獻中的報告，因此可能還有其他FDA不知道的病例報告。這些患者的嚴重殘疾比典型的MS復發更嚴重，一些已知殘疾基本情況的病例顯示出與患者之前的疾病狀態無關。幾名患者在停用Gilenya前能夠獨立行走，之後進展為需要輪椅或完全臥床。在停用Gilenya後發生嚴重殘疾的患者恢復情況各有不同，17名患者部分恢復，8名患者發生了永久性殘疾或沒有恢復，6名患者最後恢復到了Gilenya治療前或治療期間的殘疾水平。相關詳細病例信息如下：

FDA確認的35例停用芬戈莫德後發生嚴重殘疾伴隨多個新發MRI釓增強性病變的病例來自FDA不良事件報告系統（FAERS）以及2010年9月至2018年2月期間的醫學文獻。29個病例停用Gilenya後12周內報告了嚴重殘疾的症狀，6個病例是在停用Gilenya12-24周出現了症狀。診斷是基於MRI發現多個超出基線的腦部釓增強性病變，嚴重神經系統症狀是基於臨床診斷或根據擴展殘疾狀態量表（EDSS）對惡化程度進行評分。

這些患者停用Gilenya之前的用藥時間為7個月至96個月不等。停用Gilenya最常見的原因為患者計劃懷孕或已經懷孕。其他停藥原因包括缺乏療效、淋巴細胞減少、感染或癌症。

在停用Gilenya後發生嚴重殘疾的患者恢復情況各有不同，具有不良反應結果記錄的31名患者中，6名患者完全恢復（回到了Gilenya治療時的EDSS評分水平或「完全恢復」），17名患者部分恢復，8名患者發生了永久性殘疾或沒有恢復。18名患者有使用Gilenya 或剛停藥以及停藥後發生殘疾症狀最嚴重時的EDSS評分數據，EDSS評分變化值範圍為1.0-8.5（均值為2.5）,18名患者中的5名在停藥後發生殘疾症狀最嚴重時的EDSS評分≥8.0，這意味著患者一天的大多數時間基本都只能臥床或坐輪椅。

嚴重殘疾的治療多種多樣，但是所有35名患者治療初期均使用了糖皮質激素，其中6名完全恢復的患者中，3名僅靜脈給予甲基強的松龍，其他3名接受了血漿置換、鞘內注射曲安奈德或者重新使用Gilenya，其他患者也接受了血漿置換、那他珠單抗、Gilenya、環磷酰胺、利妥昔單抗、富馬酸二甲酯、格拉替雷、甲氨蝶呤的治療。FDA未確定停止治療的最佳策略或發生嚴重殘疾的最佳治療方案。

FDA之前在2015年8月、2013年8月（罕見腦感染）、2012年5月（修訂了心血管監測建議）以及2011年12月（死亡報告的安全性評價）也發布了Gilenya的安全性信息溝通。

Gilenya是批准用於治療復發性MS的多個藥品中的一個，為0.5mg膠囊，每日一次口服給藥，常見副作用包括咳嗽、頭痛、背痛和腹瀉。除了上述Gilenya停藥後能發生嚴重殘疾外，Gilenya能引起其他一些嚴重的不良反應並已在說明書中描述：包括心動過緩或緩慢性心律失常與房室傳導阻滯；感染包括腦感染（進行性多灶性白質腦病）；眼部水腫（黃斑水腫），這可導致視覺損害。

（美國FDA網站）

英國限制利多卡因口服制劑用於嬰兒出牙期治療

英國藥品和健康產品管理局（MHRA）12月13日發布信息，限制含利多卡因口服制劑用於嬰兒出牙期的治療，僅可在藥劑師的監督下獲得，以使父母和監護人能夠得到如何應對嬰兒出牙期症狀的指導。非醫療的方式（如牙齒咬環或者按摩牙齦）應當作為緩解嬰兒出牙期症狀的首要選擇，利多卡因應當僅在這些措施不能緩解症狀的情況下使用。

出牙期通常於6個月大時開始。國家衛生與臨床優化研究所(NICE)推薦第一步應使用簡易的自我護理方法來緩解相應的不適，包括用乾淨的手指輕柔按摩牙床以及讓兒童咬住一個乾淨、涼爽的物品。藥劑師應當建議父母和監護人僅在非醫療手段不能提供必要的緩解時，才使用含利多卡因的口服制劑。無糖的對乙酰氨基酚或布洛芬混懸液根據其適應症和劑量（按照體重和年齡給出）亦被考慮用來緩解出牙期症狀。

針對如何增進兒童出牙期安全使用含利多卡因的藥品，MHRA人用藥品委員會給出了建議。在一項針對此類藥品獲益和風險的深度評估中，人用藥品委員會發現了數例通過黃卡系統報告的用藥錯誤。雖然大多數報告不包含相關不良事件且不被認為造成了傷害，但是委員會建議改進用藥指導並統一標準，以確保父母和監護人能夠得到針對此類藥品在嬰兒中安全使用的統一建議。人用藥品委員會認為藥劑師最適合向父母和監護人提供有關如何應對出牙期症狀的建議，包括症狀較為嚴重並需要就醫。

MHRA規定，新生產的治療嬰兒出牙期症狀的含利多卡因藥品，其法定銷售方式由普通銷售變更為藥房銷售。這個變化意味著此類利多卡因只能在藥房銷售，藥房的藥劑師可以給出建議。新的藥品說明書正在更新，包括用法和安全警告項。MHRA建議父母和監護人，如果患兒的情況沒有好轉需就醫，且不要同時使用一種以上含利多卡因的藥品。MHRA已製作了父母和監護人信息頁，以幫助他們理解這些新建議。

被批准用於成人和其他疾病（如口服潰瘍）的利多卡因口服制劑仍然保持普通銷售狀態，但是不可被用於嬰兒出牙期治療，因為它們有不同的使用劑量。適應症中不含出牙期症狀的利多卡因類口服制劑的說明書和包裝也正在做相應更新。更新信息的利多卡因口服制劑將自2019年起在藥房銷售，舊版包裝的產品不會再被繼續生產。藥劑師應當給父母和提供最新的指導，包括過渡期間仍然通過普通方式銷售的產品。

給醫務人員的建議

所有適應症含嬰兒出牙期的利多卡因口服制劑，正在由普通銷售更為藥房銷售；更新說明書的新上市藥品將僅可在藥房購得，藥房會提供關於藥品正確使用方式和嬰兒健康的建議。

藥劑師應僅在非醫療治療方式（如牙齒咬環和按摩牙床）不能有效緩解症狀的情況下使用此類藥品。

如果使用含利多卡因口服制劑，應提醒父母和監護人仔細閱讀說明書上的建議，尤其是用法用量，若患兒情況無好轉應就醫。

告訴家長和監護人不要使用其他已成人用利多卡因口服制劑或治療其他疾病（如口腔潰瘍）的藥來治療嬰兒出牙期疼痛。

無糖的對乙酰氨基酚或布洛芬混懸液根據其適應症和劑量（按照體重和年齡給出）亦被考慮用來緩解出牙期症狀。

通過黃卡系統報告利多卡因的任何懷疑的不良反應。

（英國MHRA網站）