何奔：左心耳封堵——2018年度回顧

作者 上海交通大學附屬胸科醫院 何奔 江立生

把房顫患者引起腦卒中的源頭——左心耳，用經皮導管技術，把它封住，不讓這個「深坑」因血流淤滯長出血栓，叫做「左心耳封堵術」，是現代心導管學的一次革命性技術。左心耳封堵技術自2001年開始臨床應用以來，已走過了17個年頭。目前，左心耳封堵技術在全球範圍內獲得了快速發展，包括中國、美國和歐洲等全球70多個主要國家已經常規開展此項技術。據不完全統計，目前全球範圍內左心耳封堵例數僅Watchman™就已經超過5萬例。作為一種「預防性技術」，其探索之路並不平坦；不時經歷各種風雨，時而來點挑戰質疑。過去的2018年，它也經歷了跌宕起伏的過程，有些研究的發表，差點讓外行把它拋棄。站在學術的角度，審慎對待一項成長中的技術，非常有必要。受《門診》雜誌之邀，筆者把過去的一年中在左心耳封堵領域發表的關鍵文章及引發的熱議和一些標誌性事件進行梳理和回顧。

一、左心耳封堵是治栓還是致栓？

2018年4月10日，JACC雜誌上發表了法國Trousseau大學醫院Laurent Fauchier醫生的一篇文章。該研究回顧性分析了2012年2月至2017年1月間法國8個心臟中心469位接受左心耳封堵患者的數據（其中，272位植入Watchman™裝置，197位植入Amplatzer裝置），平均隨訪時間13±13個月，結果顯示左心耳封堵術後裝置表面血栓（DRT）年發生率高達7.2%，缺血性卒中高達4%。該研究結果一經發布，即在左心耳封堵領域引起了強烈震動和廣泛熱議。難道左心耳封堵不是治栓，而是致栓？眾所周知，在早期發表的Protect AF研究中所記錄到的封堵器表面血栓年發生率和每百人缺血性卒中年發生率分別為5.7%和2.2%；Prevail研究中所記錄到的封堵器表面血栓年發生率和每百人缺血性卒中年發生率分別為4%和1.9%；而Ewoltion註冊研究中所記錄到的封堵器表面血栓年發生率和每百人缺血性卒中年發生率分別為3.7%和1.1%。在此文發表之後，美國醫生Srinivas R. Dukkipati 和Saibal Kar等在Circulation雜誌上也發表了類似的論文，結果也跟上述既往發表的研究一樣與法國醫生大不相同。該研究分析了FDA批准的4個前瞻性研究［PROTECT-AF (n=463)；PREVAIL (n=269)；CAP (n=566)；CAP2 (n=578)］共1,739位接受左心耳封堵患者封堵器表面血栓的發生率，結果顯示共有65位患者探測到封堵器表面血栓，發生率為3.74%，該研究進一步表明，封堵器表面血栓形成與缺血性卒中和全身性血栓栓塞高風險（>3倍）有關；DRT發生的預測因素包括：永久性房顫，缺血性卒中病史，左心耳直徑較大，射血分數較低以及合併外周血管疾病有關。同時，DRT並不增加死亡率，DRT也並不增加全身性卒中（SSE）發生率，有DRT的人僅10%發生卒中，而左心耳封堵後絕大多數（86.6%）SSE發生於沒有DRT的患者。透過上述數據，我們不難看出左心耳封堵術後DRT發生率並不高，導致血栓的風險也沒有想像的大。但為什麼法國的結果卻與其它眾多的研究有如此多的出入？我們得從該研究入選患者的基線資料進行分析。該研究所有487位接受左心耳封堵的患者中，封堵術後僅有4.6%的患者口服抗凝（OAC）+單聯抗血小板（APT），28.9%使用OAC，23%使用雙聯抗血小板（DAPT），35.8%使用APT預防封堵器表面血栓，卻有高達7.7%的患者術後什麼抗栓藥物都沒用。按照目前的專家共識，左心耳封堵術後至少使用OAC+APT聯合抗凝45天，TEE檢查排除DRT後改為DAPT繼續治療至少4個月，然後改為APT長期治療；或者直接使用DAPT6個月後，改為APT長期治療。筆者認為，該研究中僅有不到30%的患者在左心耳封堵術後按共識建議接受規範的抗栓治療，因此該研究中所觀察到的較高比率的DRT和缺血性卒中發生率與左心耳封堵術後沒有規範抗栓有關。從另一個層面上分析，該研究也給我們提供了警示，左心耳封堵術後如果不規範抗栓，不僅其預防腦卒中效果打折扣，而且還可能增加DRT發生和缺血性卒中的風險，產生致栓作用。

二、左心耳封堵長期療效再添新證據

由於隨機化的循證醫學證據相對不足，長期以來很多人對左心耳封堵的長期療效不看好甚至質疑。2017年12月19日，我們期待已久的「PROTECT AF」和「PREVAIL」 兩個隨機化研究的5年隨訪結果在美國JACC雜誌上在線發表，這對左心耳封堵預防房顫腦卒中的長期療效進一步提供了有說服力的證據。該研究不僅對「PROTECT AF」、「PREVAIL」的5年隨訪結果單獨進行了分析，而且還把這兩個研究結果合併起來進行了分析。PROTECT AF研究的5年隨訪數據顯示，按每100位患者年發生率計算，左心耳封堵組在卒中/系統性血栓/心血管死亡的復合終點事件發生率明顯低於華法林組（2.44% vs 3.66%，P=0.04）；全因卒中和缺血性卒中發生率與華法林相當；在出血性卒中（0.16% vs 1.06%，P=0.005），心血管死亡和不明原因死亡（1.03% vs 2.32%，P=0.009）上則明顯低於華法林組。PREVAIL研究5年隨訪結果仍然顯示，左心耳封堵組與華法林相比在卒中/系統性血栓栓塞/心血管死亡/不明原因死亡的復合終點事件發生率上沒有達到非劣效性標準（3.65% vs 2.94%，P=0.47），但是左心耳封堵術後缺血性卒中和系統性血栓事件發生率則達到了非劣效性標準。「PROTECT AF」和「PREVAIL」兩個RCT研究合併分析結果顯示，按100位患者·年發生率計算，左心耳封堵組在卒中/系統性血栓/心血管死亡的復合終點事件以及全因卒中和系統性血栓事件發生率上仍然不劣於華法林組，而且在出血性卒中（0.17% vs 0.87%，P=0.0022）、致殘/致死性卒中（0.44% vs 1.0%，P=0.03）、心血管死亡/不明原因死亡（1.3% vs 2.2%，P=0.027）、全因死亡（3.6% vs 4.9%，P=0.035）和封堵術後主要出血事件（1.7% vs 3.6%，P=0.0003）方面均優於華法林。

三、左心耳封堵舞台奏響中國聲音

左心耳封堵在中國起步較晚，但發展迅速。2014年3月左心耳封堵才在中國被CFDA批准臨床應用，但迄今為止，全國範圍內左心耳封堵例數已突破6,000例，其中Watchman™封堵器就已超過5,000例。目前開展左心耳封堵的單位已遍及全國31省市，接近200家醫院，而且手術量超過100台的中心已達11家。除了緊跟國際節奏外，在左心耳封堵領域也奏響了中國聲音。中國深圳先健科技「智造」產品——LAmbre™封堵器性能優越，不僅在國內能同進口封堵器同台競技，而且還走出國門，在歐洲和一帶一路沿線國家上市和臨床應用。2018年8月筆者應邀遠赴一帶一路沿線國家——烏克蘭進行左心耳封堵手術帶教，在烏克蘭首都基輔的國家心臟中心，用先健科技LAmbre™左心耳封堵器系統完成了烏克蘭歷史上首例左心耳封堵手術，並在其第二大城市敖德薩，連續完成三例高難度的左心耳封堵術。不僅帶去了中國在心血管介入領域的前沿技術和創新，也建立了中烏兩國的友誼。除在當地進行網路直播外，也受到《一帶一路報導》雜誌的關注，分別用中英日俄馬來印尼阿拉伯等9種語言進行了報導。除此以外，全球範圍內也有多個研究單位和機構使用中國先健科技產品LAmbr™左心耳封堵器系統進行臨床研究，僅2018年就有多篇文章在國際期刊發表，研究結果一致顯示，LAmbr™左心耳封堵器系統性能卓越，左心耳封堵成功率高、安全性好。

四、「封堵+消融」一站式聯合治療不再是霧里看花

消融可以恢復竇性心律，改善症狀，左心耳封堵可以預防腦卒中，減少抗凝藥相關的出血風險，對於既有復律需求，又是卒中高危的房顫患者，是否可以考慮「消融+左心耳封堵」一站式聯合手術？盡管從2012年開始陸續有不少小樣本研究對「消融+左心耳封堵」一站式聯合手術的可行性進行了探討，但仍有許多問題未能明確，比如一站式聯合手術療效是否「1+1>2」？安全性如何？一站式策略如何選擇，先消融還是先封堵？2018年，有幾個註冊研究陸續發表，盡管證據仍不十分充分，但豐富了 「消融+左心耳封堵」一站式聯合手術的證據。2018年3月，荷蘭醫生Lisette Wintgens等在Europace雜誌上發表了一項關於「消融+左心耳封堵」一站式聯合手術的前瞻性、多中心的註冊研究，該研究共入選了2009-2015年間349位接受一站式聯合手術的患者，平均隨訪時間35個月。結果顯示，「消融+左心耳封堵」一站式聯合手術的總操作時間為154±61分鐘，有較好的安全性和有效性。30天內操作相關並發症發生率低，心包積液發生率1.5%，小卒中發生率0.3%，腹股溝血腫4.4%，沒有死亡；而且左心耳封堵術後即刻成功率100%，術後6周食道超聲探測左心耳關閉率98.9%；經過35個月隨訪，有51%的患者出現房顫復發，9位患者記錄到缺血性卒中，年發生率0.9%，比基於CHA2DS2-VASc評分預估的缺血性卒中風險（3.2%）減少了78%；11個患者發生了大出血，年出血發生率1.1%，比基於HAS-BLED評分預估的出血風險（3.74%）減少了71%。關於一站式聯合手術先消融還是先封堵的問題，中國學者在2018年也給出了答案。該研究由寧波第一醫院儲慧明教授發起，共註冊了82位進行封堵+消融一站式聯合治療的患者，其中先封堵後消融52位，先消融後封堵30位。結果顯示，兩組左心耳完全封堵率相當，兩組均沒有探測到>5 mm的急、慢性封堵器周邊漏，但先封堵後消融組術後45天食道超聲探測封堵器周邊小殘餘漏（<5 mm）發生率更低(7.7% vs 26.7%，P=0.019)。

五、左心耳封堵是否影響左心房內分泌功能？

左心耳封堵是否影響左心房正常的內分泌功能？這個問題一直沒有很好回答。2018年1月，Reddy等在JACC雜誌發表的LAA-HOMEOSTASIS研究終於使我們上述問題有了比較清晰的認識。該研究前瞻性觀察分析了77位接受左心耳封堵術患者（其中38位使用Lariat裝置經心外膜套紮左心耳，39位使用Watchman™裝置經心內膜封堵左心耳）在術後即刻、24小時和3個月腎上腺系統、腎素血管緊張素醛固酮系統、代謝系統激素和心房鈉尿肽水平的變化，結果顯示：與基線相比，經心外膜套紮左心耳（使用Lariat裝置）血腎上腺激素、去甲腎上腺激素和醛固酮水平在術後24小時、3個月均明顯降低；而經心內膜途徑封堵左心耳（使用Watchman™裝置）沒有明顯改變。此外，經心外膜途徑套紮左心耳，術後3個月血脂聯素和胰島素水平明顯增長，遊離脂肪酸水平顯著下降；而經心內膜途徑封堵左心耳則無明顯變化。我們最關注的心房鈉尿肽水平NTpro-BNP和BNP，經心外膜套紮左心耳術後急性期即明顯降低，到術後3個月恢復正常；而經心內膜封堵左心耳僅在術後急性期增加，術後24小時即恢復正常。該研究也有一個意外的發現，經心外膜左心耳套紮術後系統性血壓在術後所有時間點均明顯降低；而經心內膜左心耳封堵術後血壓無明顯變化。盡管該研究沒有回答經心外膜左心耳套紮術後神經-內分泌激素動態改變的潛在機制，但結論比較清晰：經心內膜封堵左心耳（使用Watchman™）對心房神經-內分泌激素無明顯影響。

小結

經過了不平凡的2018，我們可以看到，左心耳封堵這項技術，正在越來越多地應用於臨床，應該說，我們得出了以下5點結論：

（1）封堵器血栓沒有那麼可怕，關鍵是術後抗凝要正規；

（2）左心耳封堵預防卒中長期結果可靠可行；

（3）新型封堵器正在如火如荼地湧現；

（4）聯合消融的一站式手術可行，至於誰先誰後，有待深入探索；

（5）左心耳封堵不影響心房的內分泌功能。