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作者：天津醫科大學總醫院孫浩楠王卓群於雪芳
日前，於法國巴黎召開的2019年歐洲心臟病學學會（ESC）及世界心臟病學大會（WCC）上公布了來自劍橋大學的最新研究結果，研究表明維持較低的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和收縮壓（SBP）水平可預防絕大多數心血管事件的發生，研究結果發表在《美國醫學會雜誌》(JAMA)上。本刊特邀天津醫科大學總醫院楊清教授團隊解讀研究亮點。
研究納入英國生物數據庫(UK Biobank) 2006年~2010年登記的438 952名參與者並隨訪至2018年，使用LDL-C和SBP的基因風險進行評分，按照每位參與者的基因評分隨機分為4組：低SBP組（LDL-C評分≤中位數且SBP評分＞中位數）、低LDL-C組（LDL-C評分大於中位數且SBP評分≤中位數）、低LDL-C和SBP組（LDL-C評分＞中位數且SBP評分＞中位數）和參考組（LDL-C評分≤中位數且SBP評分≤中位數），評估其與心血管風險的關係(圖1)。研究的主要終點設置為主要冠狀動脈事件（包括冠狀動脈相關死亡、非致死性心肌梗死和冠狀動脈血運重建在內的復合終點），次要終點設置為主要心血管事件（主要冠狀動脈事件或缺血性卒中）。 圖1. 根據遺傳風險評分和臨床變量為參與者分組
438 952名患者平均年齡為65.2歲（範圍：40.4歲~80.0歲），其中，54.1%為女性，24 980名參與者出現首次主要冠狀動脈事件。4組間各變量差異見圖2. 圖2. 低LDL-C、低SBP和心血管疾病研究參與者的基線特徵 與參考組相比， 低LDL-C組LDL-C降低14.7 mg/d，發生首次主要冠狀動脈事件的OR值為0.73（95%CI：0.70~0.75；P<0.001）；低SBP組SBP降低2.9 mm Hg，發生首次主要冠狀動脈事件的OR值為0.82（95%CI：0.79~0.85，P<0.001）；低LDL-C和SBP組 LDL-C和SBP分別降低13.9 mg/d 、3.1 mm Hg，發生首次主要冠狀動脈事件的OR值為0.61（95%CI：0.59~0.64，P<0.001）（圖 3）。其他終點事件OR值見圖4. 圖3. LDL-C、SBP單獨或同時降低都與主要冠狀動脈事件的風險相關：LDL-C和SBP與對照組差異的相關性 圖4. LDL-C和SBP同時降低與各種心血管結果的關係：LDL-C和SBP同時降低與對照組差異的相關性 此外，研究者將不同LDL-C和SBP基因評分水平進行組合併分為16組，通過4×4析因分析發現LDL-C與SBP基因評分水平與主要冠狀動脈事件的風險呈顯著的劑量關係（圖5）。Meta回歸分析結果顯示，LDL-C降低38.67mg/dl以上且SBP降低10 mm Hg以上時,主要冠狀動脈事件的OR值為0.22（95%CI：0.17~0.26；P<0.001），心血管死亡的OR值為0.32（95%CI：0.25~0.40；P<0.001）。 圖 5. LDL-C和SBP同時降低對主要冠狀動脈事件風險的劑量依賴關係和meta回歸分析
低LDL-C和低SBP水平的終生遺傳暴露與較低的心血管風險相關。 專家評述 作為公認的兩項心血管疾病危險因素，血脂和血壓已被多項研究證實能夠影響心血管結局，這兩者也是各種心血管疾病一級預防和二級預防的重要干預靶點，但終生處於低LDL-C和低血壓的暴露狀態究竟對心血管疾病造成怎樣的影響，目前還仍不明確。顯然，最理想的研究方法當然是針對這兩項干預因素進行隨機對照研究，但實施如此長時間的隨機對照研究非常困難。 來自英國劍橋大學的Ference教授等巧妙地通過英國生物數據庫中40餘萬名參與者的LDL-C和SBP基因作為切入點進行分析，研究發現低LDL-C和低SBP水平與心血管風險的降低呈明顯的相關性，並且這種風險的降低隨LDL-C和SBP水平的下降呈顯著的劑量-效應關係，LDL-C降低1 mmol/L (38.67 mg/dl)且SBP降低10 mm Hg可將心血管疾病的終生風險降低80%，將心血管死亡的終生風險降低三分之二以上（68%）。此外，本研究還發現，心血管風險的下降不僅來源於LDL-C和SBP的降低幅度，還來源於低水平狀態的維持時間：即使是較低的降低幅度，長時間的低水平狀態也可以使心血管風險明顯下降。因此，我們可推測，對患者進行長期的血脂和血壓管理能獲得良好的收益，即便是僅僅通過生活方式的改變使血脂和血壓水平輕微改善，長時間的堅持仍能顯著減少心血管事件的風險。 然而，我們也應辯證的看待此項研究結果，不應盲目樂觀。首先，本研究是一項觀察性研究，不能證明低LDL-C和SBP水平與心血管事件降低存在明確的因果關係。其次，本研究是根據患者固有的基因水平進行分組分析，而沒有將生活方式或藥物治療等措施干預後的實際LDL-C和SBP水平進行分析，這帶來兩個問題：①是否通過干預手段達到的低LDL-C或SBP水平不能獲得相同的效果？②藥物等干預手段本身的不良反應是否會帶來額外健康風險？最後，該研究採用的終點事件均為心血管風險事件，而安全性終點（如較低的LDL-C水平可能增加的出血風險、較低的SBP水平可能增加的低血壓低灌註風險等）並未涉及，患者的全因死亡率如何也不清楚。 本次ESC會議同期公布的血脂指南降低了LDL-C的目標值，近年來各大高血壓指南也趨於採用更嚴格的血壓控制策略，越來越多證據表明積極的危險因素干預使患者更多獲益。但我們也應該警惕這些干預手段所帶來的潛在風險，期待未來的研究能為危險因素干預的「度」帶來更多證據。
於雪芳，天津醫科大學總醫院心內科主治醫師，醫學博士 中國醫師協會高血壓專業委員會第二屆青年委員；天津市心臟學會高血壓和心力衰竭專業委員會 委員；天津市心臟學會內分泌與心血管病專業委員會 委員。《中國慢性病預防與控制》雜誌編委。國家心血管病中心高血壓學院講師。天津醫科大學講師。主要從事高血壓及心力衰竭的診治，主持2015年天津市衛健委科技基金一項；參與2006年天津市科委科技攻關項目一項；參與2013年天津市教委課題一項，發表SCI及核心論文多篇。 孫浩楠，天津醫科大學總醫院研究生在讀 王卓群，天津醫科大學總醫院心內科醫師，醫學碩士 來源：國際循環