▎藥明康德/報導

今日，業界知名的年度「生物技術猛公司」（FierceBiotech’s 2019 Fierce 15）榜單火熱出爐。今年上榜的新興生物技術公司覆蓋面更為廣泛，除了治療癌症和罕見病的公司以外，開發治療傳染病、疼痛、神經退行性疾病的公司也榜上有名。FierceBiotech表示，這些公司有可能在今後10-20年里，成為生物醫藥領域里的重要新生力量。以前上榜的新興公司包括著名mRNA療法公司Moderna Therapeutics，專注於開發CAR-T療法的Juno Therapeutics（後被新基公司收購），開發抗癌療法的TESARO（後被葛蘭素史克公司收購）。讓我們來了解一下今年上榜的生物醫藥新銳。

圖片來源：FierceBiotech官網

新銳名稱：Anthos Therapeutics

成立年份：2019

臨床專攻：治療多種心血管疾病的創新療法

Anthos Therapeutics在今年2月獲得黑石生命科學2.5億美元投資。該公司的主打產品是從諾華（Novartis）公司獲得的MAA868。這是一款抗凝血因子XI/XIa的單克隆抗體。它已經完成臨床前和1期臨床研究。

血栓形成（thrombosis）是導致發病和死亡的重要原因。血栓可以阻塞動脈或者靜脈，在肺部出現的血栓可造成肺栓塞，而在大腦出現的血栓可造成中風。目前的血液稀釋劑通常伴隨著出血風險，而且需要每日服用。MAA868的實驗結果表明它不但具有抗血栓形成的活性，而且出血風險很小。值得一提的是患者只需每月接受一次治療就可以降低血栓生成風險，有望提高患者用藥的依從性。

新銳名稱：Black Diamond Therapeutics

成立年份：2015

臨床專攻：靶向別構致癌基因突變，開發新一代「不限癌種」的精準療法

Black Diamond在2017年走出隱匿模式，並且在今年初完成8500萬美元的B輪融資。該公司的技術平台旨在發現能夠導致癌症的別構基因突變（allosteric mutations）。這些別構突變不發生在受體蛋白激酶的活性位點，而是通過影響蛋白的整體構象，讓受體蛋白激酶的活性不再依靠配體結合，從而導致信號通路的過分激活和癌症的發生。

Black Diamond的技術平台能夠從海量的基因組測序數據中根據特定算法，發現具有致癌能力的基因突變。然後通過對這些基因突變進行分析，他們可以將具有相同作用機制或者結果的別構基因突變歸納為一組，然後有針對性地開發抑制劑。這種抑制劑具有同時抑制多種別構基因突變導致的癌症的潛力。

目前，該公司的研發管線中有5款在研療法。其中兩款抑制劑分別靶向EGFR和HER2受體上出現的別構基因突變。

新銳名稱：Casma Therapeutics

成立年份：2018

臨床專攻：利用細胞的自噬能力清除積累的細胞「垃圾」，恢復細胞健康和動態平衡

Casma Therapeutics在2018年5月成立，並且獲得5800萬美元的A輪融資。該公司的技術平台利用對細胞本身自噬功能的調節來治療肌肉、肝臟、炎症性和神經退行性疾病。

細胞的自噬功能是細胞體內清除受損或不需要蛋白和細胞器的天然機制。Casma公司對自噬過程中的多個驅動因子進行了深入的研究，並且發現了可以影響這些驅動因子的靶點。通過靶向這些靶點，該公司可以選擇性地影響自噬功能的發生，幫助清除特定致病蛋白或者細胞「廢物」。

圖片來源：Casma公司官網

這一技術首先可以用於治療稱為溶酶體貯積病的罕見疾病，在這類疾病中，由於溶酶體中降解特定大分子的蛋白酶功能異常，導致有毒代謝底物在細胞中的積累。

此外，在神經退行性疾病中，大腦組織中經常有很多有毒蛋白的沉積，這一策略也可以用於幫助清除大腦中的毒性蛋白。該公司已經獲得Michael J. Fox基金會的研究基金，開發治療帕金森病的潛在療法。可以預見，這類療法還可以在更多疾病類型中得到應用。

新銳名稱：Celsius Therapeutics

成立年份：2017

臨床專攻：結合單細胞測序與機器學習，發掘疾病的基因驅動子

Celsius Therapeutics公司的研發模式是對患者的組織進行單細胞RNA測序，然後使用機器學習和人工智能對產生的海量數據進行分析，發現驅動疾病的因素。許多疾病的發生可能是由於不同種類細胞之間的相互作用或者聯合功能障礙導致的，而傳統的基因測序因為檢測的是多個細胞的平均值，可能無法檢測到這些導致疾病的變化。

使用單細胞RNA測序，Celsius公司能夠以非常高的清晰度，獲取細胞的基因表達和行為變化信息。這些信息與機器學習相結合，可能提供關於全新靶點的洞見。該公司目前的主要研發項目包括對免疫性腸道疾病（IBD）、非小細胞肺癌、黑色素瘤患者組織的測序和篩選，旨在發現治療炎症性疾病和癌症的新靶點。

該公司去年獲得6500萬美元的A輪融資，今年又與楊森達成合作協議，幫助開發預測藥物反應的生物標誌物。

新銳名稱：Confo Therapeutics

成立年份：2015

臨床專攻：靶向G蛋白偶聯受體，治療纖維化、代謝和神經退行性疾病

G蛋白偶聯受體（GPCR）是人體中最大的膜蛋白家族，它們也是治療不同疾病的熱門藥物靶點。對GPCR的傳統理解是它像開關一樣可以被激活或者抑制。然而，新近研究表明，GPCR的不同配體，可以導致GPCR被固定在特定構象，從而激發不一樣的下遊信號通路。

Confo公司利用稱為Confobodies的抗體片段，將GPCR的結構穩定在特定構象。這種方法能夠暴露出GPCR在特定構象下可以被小分子藥物靶向的區域，從而提高高通量篩選的效率。

圖片來源：Confo公司官網

該公司在今年5月完成數額為3340萬美元的A輪融資。

新銳名稱：Dewpoint Therapeutics

成立年份：2018

臨床專攻：開發針對生物分子縮合物（biomolecular condensates）的藥物開發平台

在細胞中，除了我們熟知的線粒體、內質網等具有細胞膜的細胞器以外，還存在著多種沒有細胞膜的細胞器，這些通過液相分離（liquid-liquid phase separation）形成的無膜細胞器能夠促進或者抑制細胞內的多種蛋白之間的相互作用。而影響這些結構組裝或者拆除的基因突變能夠影響神經退行性疾病、癌症等疾病的進展。例如，在肌萎縮性側索硬化（ALS）等神經退行性疾病中，存在稱為應激顆粒（stress granule）的縮合物。在ALS患者中，基因突變會導致應激顆粒的行為異常。

Dewpoint公司開發的技術平台，能夠篩選將生物分子縮合物行為恢復正常的小分子，從而為治療神經退行疾病等疑難病症提供創新治療手段。

該公司在今年初完成了6000萬美元的A輪融資。

新銳名稱：Frontier Medicines

成立年份：2018

臨床專攻：使用化學蛋白組學（chemoproteomics）發現蛋白中暫時存在的結合位點，為靶向「不可成藥」蛋白提供新手段。

在藥物開發領域，「不可成藥」意味著蛋白表面沒有可供小分子化合物結合的位點，因此無法使用小分子藥物靶向。目前，人體中20000個左右蛋白中，高達90%的蛋白屬於這個類型。

Frontier Medicines公司認為，在天然生理狀態下的蛋白具有可塑性，在它們構象變化或者移動的時候，將暴露出可以被靶向的位點。雖然這些位點可能是暫時，然而在恰當的時候使用合適的小分子，可以通過與這些位點相結合，將蛋白鎖在固定的構象。

該公司的化學蛋白組學平台能夠在天然的細胞環境下對大量蛋白進行篩選，發現與小分子化合物結合的位點。同時該公司還在開發蛋白降解技術，讓與蛋白結合的小分子化合物能夠介導對靶點的定向蛋白降解，從而為靶向「不可成藥」靶點添加了一項新武器。

該公司在今年6月完成數額為6700萬美元的A輪融資。

新銳名稱：Kymera Therapeutics

成立年份：2016

臨床專攻：利用細胞的泛素-蛋白酶體系統，靶向降解致病蛋白。

利用細胞的泛素-蛋白酶體系統靶向降解致病蛋白正在成為靶向「不可成藥」蛋白的一個重要手段。Kymera公司已經開發出一系列能夠將E3連接酶與靶點蛋白拉到一起的小分子工具。該公司的技術平台目前已經開發出靶向蛋白激酶IRAK4和轉錄因子STAT3的蛋白降解劑。該公司的主打產品KYM-001靶向攜帶突變的IRAK4，可以用於治療侵襲性B細胞淋巴瘤。這款在研療法即將在今年下半年進入臨床期開發階段。

圖片來源：Kymera公司官網

該公司去年完成6500萬美元的B輪融資，並且與葛蘭素史克（GSK）和Vertex Pharmaceuticals公司分別達成研發合作。

新銳名稱：Locus Biosciences

成立年份：2015

臨床專攻：使用CRISPR技術武裝的噬菌體治療細菌感染和微生物組相關疾病

噬菌體是自然界中存在的以殺死細菌為生的病毒。隨著細菌耐藥性問題的日益加重，多家公司在開發使用噬菌體治療細菌性感染的創新療法。

在自然界中發現的天然噬菌體雖然具有殺死特定菌株的效果，但是在殺菌效力方面通常不強。Locus Biosciences的研發策略是為天然的噬菌體武裝上新的武器。該公司在噬菌體中加上了表達CRISPR-Cas3酶的轉基因。與我們熟知的CRISPR-Cas9不同，CRISPR-Cas3的作用是切碎它的DNA靶點，從而導致細菌的死亡。

由於噬菌體對於靶向的菌株具有高度的選擇性，因此這種療法只會在特定細菌內部切碎DNA，具有很高的安全性。

Locus公司在今年1月與楊森達成數額可高達7.92億美元的研發協議。

新銳名稱：Maze Therapeutics

成立年份：2018

臨床專攻：利用天然存在的基因變異和大規模基因篩選，發現預防疾病的基因變異並且開發基於這些基因功能的療法。

人類基因中天然存在的多樣性可能提高，也可以降低特定疾病的風險。例如，攜帶APOE4等位基因的人群患上阿爾茨海默病（AD）的風險提高，而攜帶APOE2等位基因的人群患上AD的風險則會降低。攜帶同樣致命基因突變的患者可能因為身體中其它基因的多樣性而產生嚴重程度不同的症狀。Maze公司的研發策略是探索人類中已經存在的基因多樣性，從中發現能夠降低特定疾病風險的基因變異，然後開發創新療法來模擬這些基因變異的效果。

圖片來源：Maze公司官網

該公司目前的主打研發項目用於治療肌萎縮性側索硬化症，其它治療領域包括代謝類疾病，腎病和青光眼。

新銳名稱：Nkarta Therapeutics

成立年份：2015

臨床專攻：基於天然殺傷細胞（NK cells）的即用型抗癌療法。

CAR-T療法是癌症治療領域的重要突破。然而它的應用受到多種因素的限制，包括需要從患者自身獲取T細胞，複雜費時的製造過程，以及可能產生的副作用。Nkarta公司認為，對NK細胞進行改造而產生的抗癌療法，可以突破這些局限性。為癌症患者帶來更好的治療選擇。

NK細胞是人體先天免疫系統的重要成員。改造NK細胞的過程和CAR-T療法類似，都需要在細胞表面表達識別癌症特異性抗原的受體。基於NK細胞的抗癌療法的優勢在於，患者可以接受從健康供體中獲得的NK細胞而不會產生免疫排斥反應。而且基於NK細胞的細胞療法不會產生細胞因子釋放綜合征這樣的嚴重副作用。

圖片來源：Nkarta公司官網

該公司目前的主打研發項目包括靶向NKG2D的NK細胞療法NKX101，它將用於治療急性髓系白血病和肝臟相關實體瘤。另一款靶向CD19的NK細胞療法將用於治療B細胞血液癌症。

新銳名稱：Nocion Therapeutics

成立年份：2017

臨床專攻：開發靶向傷害性感受器的咳嗽、瘙癢、疼痛與炎症療法。

Nocion公司治療的疾病領域是咳嗽、瘙癢和疼痛。目前治療這些症狀的大部分療法為仿制藥，該公司希望基於傷害性感受器的新型療法能夠為這些疾病領域帶來創新。

該公司開發的名為nocion的創新藥物能夠通過感覺神經元表面的大孔傷害性感受器（large-pore nociceptor）進入到感覺神經元內部，然後阻斷神經元表面的鈉離子通道，從而抑制神經衝動的發放。這類藥物的獨特之處在於，只會進入大孔傷害性感受器已經被激活的感覺神經元，而不會進入其它細胞。因此它的作用有很強的特異性。能夠在抑制疼痛或者瘙癢的同時，不會影響到觸覺神經元或者其它神經元的活性。

圖片來源：Nocion公司官網

這家公司在今年4月完成數額為2700萬美元的A輪融資。

新銳名稱：Prelude Therapeutics

成立年份：2016

臨床專攻：通過靶向蛋白質精氨酸甲基轉移酶5（PRMT5），治療耐藥性實體瘤和血液癌症

治療獲得性耐藥性是多種癌症患者在獲得緩解之後疾病復發的主要原因。Prelude公司的研發策略是開發靶向介導獲得性耐藥性的信號通路。該公司的主打產品靶向PRMT5。PRMT5是一種在組蛋白和其它蛋白的精氨酸上添加甲基化修飾的蛋白酶。精氨酸甲基化能夠影響mRNA剪接，細胞周期等生理過程，被認為是致癌和耐藥性產生的重要機制。它在多種癌症中過度表達，包括膀胱癌，三陰性乳腺癌，以及淋巴瘤和髓系血液癌症。

圖片來源：Prelude公司官網

該公司的主打PRMT5抑制劑PRT543目前在1期臨床試驗中接受檢驗。PRMT5同時在MYC介導的致癌作用和JAK3信號通路中也起到重要作用，是一個富有潛力的靶點。

新銳名稱：Quell Therapeutics

成立年份：2019

臨床專攻：通過改造調節性T細胞（Treg），治療器官移植排斥、自身免疫性疾病和炎症性疾病。

Treg細胞是人體中控制免疫反應的T細胞亞群。它參與多種免疫調節過程，在維持機體免疫平衡和預防自身免疫性疾病，以及移植排斥方面發揮重要的作用。Quell公司的策略是利用CAR-T細胞的原理，在Treg細胞表面表達特定嵌合抗原受體（CAR），從而將Treg細胞募集到身體的特定區域，在局部構建免疫抑制環境。這可以用於保護移植的器官不受宿主免疫系統的攻擊，或者抑制自身免疫反應和炎症。

新銳名稱：Sanifit

成立年份：2014

臨床專攻：開發治療鈣化防禦（calciphylaxis）的創新療法。

鈣化防禦是一種皮膚和脂肪組織的嚴重血管鈣化疾病。在小血管中的鈣沉積會導致血管阻塞，帶來非常疼痛的失能性慢性皮膚病變。鈣化防禦在1-4%接受透析的慢性腎病患者中產生，患者一年死亡率高達55%。

該公司的主打產品SNF472是一款具有獨特機制的鈣化抑制劑。它的作用方式是與鈣化部位的羥基磷灰石（HAP）晶體相結合，從而抑制晶體的繼續增長，防止血管的阻塞。

SNF472在2期臨床試驗中已經表現出促進傷口愈合和控制與鈣化防禦相關疼痛的效果。它已經獲得美國FDA和歐盟EMA授予的孤兒藥資格。檢驗它的療效的3期臨床試驗將在今年晚些時候進行。

圖片來源：Sanifit公司官網

該公司最近完成了數額為6290萬美元的D輪融資。

我們祝賀這15家公司入選榜單，並期待它們早日為全球患者帶來更多創新療法，造福人類！

參考資料：

[1] FierceBiotech’s 2019 Fierce 15. Retrieved September 23, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/special-report/fiercebiotech-s-2019-fierce-15

[2] Anthos Therapeutics. Retrieved September 23, 2019, from https://www.anthostherapeutics.com/#about-maa868

[3] Black Diamond Therapeutics. Retrieved September 23, 2019, from https://www.blackdiamondtherapeutics.com/pipeline/

[4] Casma Therapeutics. Retrieved September 23, 2019, from https://www.casmatx.com/approach/

[5] Celsius Therapeutics. Retrieved September 23, 2019, from https://celsiustx.com/programs/

[6] Confo Therapeutics. Retrieved September 23, 2019, from http://confotherapeutics.com/research.html

[7] Dewpoint Therapeutics. Retrieved September 23, 2019, from https://dewpointx.com/approach/#new-approach

[8] Frontier Medicines. Retrieved September 23, 2019, from https://frontiermeds.com/

[9] Kymera Therapeutics. Retrieved September 23, 2019, from https://www.kymeratx.com/science/

[10] Locus Biosciences. Retrieved September 23, 2019, from https://www.locus-bio.com/technology/

[11] Maze Therapeutics. Retrieved September 23, 2019, from https://mazetx.com/science/

[12] Nkarta Therapeutics. Retrieved September 23, 2019, from https://www.nkartatx.com/technology/

[13] Nocion Therapeutics. Retrieved September 23, 2019, from https://www.nociontx.com/

[14] Prelude Therapeutics. Retrieved September 23, 2019, from https://preludetx.com/prmt5/

[15] Quell Therapeutics. Retrieved September 23, 2019, from https://www.quell-tx.com/

[16] Sanifit. Retrieved September 23, 2019, from https://www.sanifit.com/lead-compound-snf472/#mechanism-of-action

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