重磅！TWILIGHT 支持高危PCI患者術後3個月後替格瑞洛單藥治療

美國舊金山當地時間9月26日上午，在2019年美國經導管心血管治療學術會議（TCT）上，TWILIGHT研究在第一場LATE-BREAKING CLINICAL TRIALS環節首個公布了結果。其最新結果表明，高危PCI術後患者在替格瑞洛加阿司匹林治療3個月後，採用替格瑞洛單藥治療12個月較替格瑞洛聯合阿司匹林雙抗治療可顯著降低臨床相關出血風險，同時不增加缺血風險。以上結果同步發表於《新英格蘭醫學雜誌》（New England Journal of Medicine，NEJM）。

在TWILIGHT研究結果發表之後，我們第一時間邀請到TWILIGHT中國區主要研究者、北部戰區總醫院韓雅玲院士為大家深度解讀這些重要結果。

韓雅玲院士解讀TWILIGHT研究結果。

一. 研究背景

抗血小板治療是冠心病患者動脈粥樣硬化血栓防治的基石。PCI術後的抗血小板治療經過30多年的探索，歷經阿司匹林單藥治療時代，到氯吡格雷加阿司匹林雙聯抗血小板治療（DAPT）時代，再到新型P2Y₁₂受體抑制劑替格瑞洛加阿司匹林的更高效的DAPT時代，可謂進步巨大。隨著支架的進步和藥物的不斷發展，以強效P2Y₁₂受體抑制劑為基礎的DAPT極大降低了PCI術後患者的缺血風險，但DAPT可能帶來的出血問題也越來越引起大家的重視。如何在不減少缺血獲益的基礎上降低出血風險，成為臨床研究者關注的問題。在此背景下，近年開展了大量的「降階式」抗血小板治療臨床研究，其中由標準DAPT轉換至P2Y₁₂受體抑制劑單藥治療以平衡缺血和出血風險，是最受矚目的降階方案之一。

二. 研究設計

　　TWILIGHT研究是一項多國、多中心、隨機雙盲、安慰劑對照的臨床研究，旨在探索接受PCI的高危患者在經過3個月替格瑞洛聯合阿司匹林治療後，使用替格瑞洛單藥長期治療，相比延續替格瑞洛聯合阿司匹林治療的方案，是否可以在不增加缺血風險的情況下降低出血事件風險。

　　研究人群定義為接受藥物洗脫支架（DES）的高危患者，在出院時接受低劑量阿司匹林（81~100 mg/d）聯合替格瑞洛（90 mg bid）治療，3個月後無事件發生的患者隨機分組，一組繼續替格瑞洛聯用低劑量阿司匹林，另一組採用替格瑞洛單藥治療12個月，隨後兩組均接受標準治療3個月。具體分組及治療方案詳見圖1。　

　　圖1. TWILIGHT研究設計。　　

主要終點為隨機分組後12個月內有臨床意義的出血，即BARC定義的2型、3型或5型出血。關鍵的次要終點是全因死亡、非致死性心梗或卒中的復合終點。

三. 重要研究結果

研究共納入9006例受試者，最終7119例患者完成隨機分組。其中中國區27家中心參加，入選1028例患者，占全球病例總數的14.4%。

1. 出血事件明顯減少

　　與DAPT組相比，替格瑞洛單藥組主要終點發生率顯著降低（4.0% vs. 7.1%），絕對風險降低3.08%，相對風險降低44%（HR 0.56，95%CI 0.45~0.68，P＜0.001）（圖1）。

　　圖2. 比較兩組的1年主要終點。

　　尤其是，與DAPT組相比，替格瑞洛單藥組BARC 3型或5型嚴重出血的發生率也顯著降低（1.0% vs. 2.0%），相對風險降低51%（HR 0.49，95%CI 0.33~0.74），結果見圖3。對比主要終點結果可以看出，以上兩種出血終點的相對風險降低幅度相當。

　　圖3. 比較兩組的其他出血終點。

　　此外，無論採用任何臨床常用的出血標準，包括TIMI大出血、GUSTO中重度出血或ISTH大出血，得出同樣結果（圖3）。

2. 缺血獲益不減低

　　至於缺血事件結果，兩組全因死亡、非致死性心梗或卒中事件的發生率相似，均為3.9%（HR 0.99，95%CI 0.78~1.25，P非劣效性<0.001）（圖4）。

　　圖4. 比較兩組的1年關鍵次要終點。

兩組的全因死亡率（1.0% vs.1.3%）、心血管死亡率（0.8% vs. 1.1%）、心肌梗死發生率（2.7% vs. 2.7%）、確定或可能的支架內血栓形成發生率（0.4% vs. 0.6%）均非常接近。

四. 研究的價值與意義：PCI術後長期單一抗血小板藥物治療有望成為新選擇

TWILIGHT研究是迄今最大規模、專門探討置入DES的高危PCI患者在3個月替格瑞洛聯合阿司匹林的DAPT之後使用替格瑞洛單藥長期治療的降階抗血小板策略的隨機對照試驗。其結果表明，這一新策略與標準DAPT方案相比，可明顯降低出血風險，同時不增加缺血風險。ESC 2018年會上公布的GLOBAL LEADERS研究，為探索替格瑞洛合用小劑量阿司匹林1個月DAPT之後應用替格瑞洛23個月單藥治療的策略提供了證據，而TWILIGHT研究為探索PCI術後高危患者採用替格瑞洛加阿司匹林3個月DAPT後應用12個月替格瑞洛單藥治療策略提供了新的證據。

1. 阿司匹林的地位不再不可動搖

自從阿司匹林預防支架置入術後患者血栓事件的作用得到肯定以來，盡管有文獻報導，阿司匹林與胃腸道出血風險增高密切相關，且與P2Y₁₂受體抑制劑合用時可能增加出血風險，但其基石地位從未受到過挑戰。近年來，GLOBAL LEADERS、STOP DAPT-2、SMART-CHOICE等研究先後探討了短期DAPT後改用P2Y₁₂受體抑制劑單藥治療的降階抗血小板策略，已經累積了一定的證據。TWILIGHT是迄今為止相關研究中質量最高的，採用雙盲、安慰劑對照設計，杜絕了以往開放標籤研究中患者對研究藥物依從性差的缺陷，並且首次採用出血終點優效、缺血終點非劣效的設計，為短期DAPT後摒棄阿司匹林而採用P2Y₁₂受體抑制劑治療提供了非常紮實的臨床證據。

2. 研究人群的選擇

　　TWILIGHT研究入組的是接受PCI治療的高危人群。研究定義的高危人群必須滿足至少一個臨床標準和一個冠脈造影標準，具體標準如下。

臨床標準（須滿足至少一個）

·年齡≥65歲

· 女性

·肌鈣蛋白陽性的ACS

·確診血管疾病，即既往MI、確診外周動脈疾病（PAD），或冠心病/PAD血運重建

· 採用藥物治療（口服降糖藥或皮下注射胰島素）的糖尿病

·慢性腎臟疾病，即eGFR<60 ml/min/1.73m²或肌酐清除率<60 ml/min

冠脈造影標準（須滿足至少一個）

·多血管冠狀動脈疾病

·靶病變需要的支架總長度>30 mm

·血栓性靶病變

·分叉病變，Medina X,1,1分類，至少需要兩枚支架

·左主幹病變（狹窄≥50%）或左前降支（LAD）近段病變（狹窄≥70%）

·靶病變鈣化，需要行斑塊旋切術

　　這類人群既是缺血高危，同時部分也存在出血高危因素，如何在此類人群的抗栓治療過程中平衡缺血和出血風險，一直是臨床抗栓治療決策的難題。TWILIGHT研究的結果為此類高危人群探索最合適的抗血小板治療方案提供了證據支持。

3. TWILIGHT研究是建立在新型口服抗血小板藥物替格瑞洛應用基礎上的探索

　　如上所述，TWILIGHT研究入選人群是接受PCI治療的高危患者，並且所有患者在出院時使用阿司匹林聯合替格瑞洛治療方可入組。相比傳統的抗血小板藥物，新型口服抗血小板藥物替格瑞洛起效更快，抗血小板作用更強，同時不受患者基因多態性的影響，並且具備額外的抑制TXA2通道的作用。

　　PLATO研究顯示，替格瑞洛可以進一步降低PCI術後患者的缺血風險，使其在缺血獲益方面已經達到了最大化，如果要捨棄阿司匹林，就必須保證單用P2Y₁₂受體抑制劑的抗血小板作用確切、充分。正是因為替格瑞洛的出現，使TWILIGHT研究的假設得以做到。

4. 研究的意義

　　近年來，如何合理的「降階治療」是抗血小板治療領域正在深入研究的課題，也是做到患者個體化治療的合理策略。TWILIGHT研究為我們提供了一種新的思路，即在3個月阿司匹林聯合替格瑞洛的雙抗治療後，保留P2Y₁₂受體抑制劑替格瑞洛單藥作為PCI術後患者的長期治療。這是一項大樣本的國際多中心、雙盲、安慰劑對照的隨機試驗，在降低出血風險的同時並未增加缺血風險，對於臨床更具指導意義。

　　從GLOBAL LEADERS到TWILIGHT，我們可以認為，冠心病患者在置入DES後，先採用縮短時長的DAPT，然後選用新型P2Y₁₂受體抑制劑進行長期單一抗血小板治療，是一種安全可行的方案，在不減低缺血獲益的基礎上可以明顯降低出血風險，為廣大患者帶來更多淨獲益。讓我們推開窗戶，迎接「晨光」（TWILIGHT）!

專家簡介

　　韓雅玲，中國工程院院士，著名心血管病專家。專業技術一級，主任醫師、教授，醫學博士，博士生導師，現任北部戰區總醫院終身榮譽院長、全軍心血管病研究所所長、心血管內科主任，全軍心血管急重症救治重點實驗室主任。

　　為美國心臟學院專家會員(FACC)、歐洲心臟協會專家會員(FESC)、中華醫學會心血管病學分會主任委員、中國醫師協會心內科醫師分會會長、遼寧省醫學會心血管病學分會主任委員、遼寧省醫師協會內科醫師分會會長、全軍醫學科技委員會常委和內科學領域委員會副主任委員。曾連續2屆（共10年）擔任全軍心血管內科專業委員會主任委員，現為顧問。

　　兼任《中華心血管病雜誌》和《臨床軍醫雜誌》總編、美國《Circulation》雜誌編委、英國《Cardiovascular Therapeutics》雜誌副主編、美國《JACC》雜誌國際咨詢顧問等學術職務。

　　先後以第一完成人承擔國家自然科學重點基金、國家重大新藥創制創新藥物研究開發技術平台建設課題、國家「十二五」科技支撐計劃項目、國家「十三五」慢病重點專項、等30餘項科研課題。獲得何梁何利基金科學與技術進步獎1項、國家科技進步二等獎2項、軍隊科技進步一等獎1項、軍隊醫療成果一等獎2項、遼寧省科技進步一等獎2項，以及其他省部級獎勵5項。

　　以第一或通訊作者發表論文700餘篇，其中SCI期刊發表論著170餘篇（最高影響因子47.661，發表於美國JAMA雜誌），主編出版專著25部。享受政府特殊津貼，曾被評為國家衛生部「中青年醫學科技之星」、全國優秀科技工作者、全國「三八」紅旗手、發明創業獎特等獎。先後榮立一等功、二等功各1次、三等功8次。中國共產黨的十六大代表和第十一屆、十二屆、十三屆全國政協委員。

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編輯 王雪萍┆美編 高紅果┆制版 張小珍