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肝癌已成為全球第四大癌症相關死亡原因，其中肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）約占原發性肝臟惡性腫瘤的85%-90%，其最主要的病因是乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）的慢性感染，以及酗酒和代謝綜合征。
盡管直接抗病毒治療在治愈慢丙肝方面取得了成功，但目前的抗病毒治療只能減少而不能消除HBV。據可能，全球有2.92億人感染HBV，而在中國，HBV相關HCC約占總HCC病例的85%。
此前，包括癌症基因組圖譜（Cancer Genome Atlas，TCGA）項目在內的新一代基因測序研究已經描繪出了HCC的遺傳學圖景，揭示了TP53、CTNNB1、TERT啟動子等關鍵基因位點的驅動突變。不過，尚不清楚基因突變究竟是如何影響HBV相關HCC表型的，仍需深入研究。
新研究揭秘了HBV相關肝癌的發生發展機制
本月，頂級期刊《細胞》（Cell）在線發表了題為《Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-related Hepatocellular Carcinoma》（HBV相關肝細胞癌的整合蛋白基因組學特徵）的研究成果，該研究屬於中國科學院上海藥物研究所周虎團隊、復旦大學附屬中山醫院樊嘉團隊、中國科學院生物化學與細胞生物學研究所高大明團隊的合作成果。
此項研究首次對HBV相關HCC進行了蛋白質基因組學鑒定，共納入來自中國的159例感染HBV的HCC患者的癌組織和配對癌旁肝組織樣本，通過整合分析兩組樣本的基因組、轉錄組、蛋白質組和磷酸化蛋白質組數據，揭示了多組學之間的聯繫和不一致性，以及關鍵信號和代謝途徑的改變。同時，研究還發現了蛋白質組數據整體上可以分為三類亞型，為HCC患者的個性化治療以及預後判斷提供了新策略。
該研究的主要成果
1. 中國HBV相關HCC（CHCC-HBV）樣本的蛋白質基因組學特徵
研究人員發現，中國肝癌突變譜（CHCC）與西方肝癌突變譜（TCGA）有幾處不同（圖1B），相較於TCGA-HBV肝癌隊列，AXIN1（18% vs 8%）、TSC2（7% vs 0%）、SMARCA2（5% vs 0%）等基因在中國HBV肝癌隊列的突變頻率較高，而CTNNB1（19% vs 35%），ARID1A（10% vs 16%）等基因的突變頻率較低。
圖1 HBV相關HCC隊列的突變譜
另外，研究人員發現35.2%（56/159）的CHCC-HBV樣本具有馬兜鈴酸（AA）誘導的突變特徵（簡稱AA特徵），且突變傾向於未轉錄的DNA鏈（比例約為2:1）。AA已被世界衛生組織（WHO）列為Ⅰ類致癌物，其可導致DNA損傷和體細胞突變。
本次研究發現，存在AA特徵的腫瘤樣本的腫瘤突變負荷（TMB）是不存在AA特徵的腫瘤樣本的2倍（圖1D）。與此相對應，與不存在AA特徵的腫瘤樣本相比，存在AA特徵的腫瘤樣本的新抗原（Neoantigen）數要高出2倍以上（圖1D）。此外，存在AA特徵的腫瘤樣本中，CD8+ T細胞浸潤密度顯著增大，ICOS、OX40、PD-L1和LAG3的表達率也顯著增高（圖1E）。這些發現均表明，存在AA特徵的HCC患者可以從免疫治療中獲益。總的來說，具有AA特徵的HBV相關HCC是一個獨特的亞群，具有特殊的臨床病理和分子特徵。
2. 根據蛋白質組數據可以將CHCC-HBV分為三個亞型
研究證實，蛋白質組數據比轉錄組數據更能反映基因功能。研究人員根據蛋白質組數據將159例樣本分為了三個亞組：（1）代謝驅動型（metabolism subgroup，S-Mb），代謝相關蛋白和肝功能保留程度最高；（2）微環境失調型（Microenvironment dysregulated subgroup，S-Me），具有代謝和增殖蛋白的中間表達水平，主要是免疫、炎性和基質蛋白的下調；（3）增殖驅動型（Proliferation subgroup，S-Pf），特點是增殖蛋白的增加。
我們發現這三類亞型與基因組穩定性與基因突變、TNM分期、腫瘤大小、癌栓有無、甲胎蛋白（AFP）及等臨床特徵都存在顯著相關性（圖2），並且這三類亞型患者的預後具有極其顯著的差別，可為肝癌的個性化治療和臨床預後判斷提供指導。
圖2 三個亞型與臨床病理的相關性
3. 肝代謝異常可能在HBV相關HCC中起到重要作用
研究人員發現，80.3%的肝臟特異性蛋白質在腫瘤中表達下調，而膽固醇代謝的關鍵酶和谷氨酰胺代謝相關蛋白在腫瘤中表達上調。另外，HBV蛋白和HBV受體（SLC10A1）均下調。SLC10A1是一種能夠將膽汁酸重新吸收到肝細胞中的功能性轉運蛋白。其可能原因是肝癌發生是功能肝細胞向腫瘤細胞去分化的過程，這包括肝臟特異性功能的喪失，以及肝臟代謝功能的重新編程。
小結
最後，作者表示：「我們發現，代謝改變可能是癌症晚期和不良臨床結局最重要的影響因素。靶向調控代謝通路可能為有效治療肝癌提供一條有希望的途徑。我們的研究不僅為基礎研究提供了高質量的數據資源，也為HCC的臨床特徵提供了更多的生物學見解。」
醫脈通編譯整理自：Qiang Gao, Hongwen Zhu, Liangqing Dong, et al. Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-Related Hepatocellular Carcinoma. Cell. Oct 3, 2019.