「老藥」新用途：他汀類藥物治療肝病，有何作用？｜專家視角

導讀

昨日，小編報導了一篇關於他汀類藥物治療肝硬化患者的安全性問題的研究（辛伐他汀聯合利福昔明治療失代償期肝硬化，安全性如何？最優劑量是多少？｜研究進展），有讀者留言，想知道此類藥物究竟對肝病有何正作用。因此，小編找到了一篇今年發表在Journal of Hepatology雜誌（影響因子：18.946）上的綜述，編譯整理出來，為大家詳細介紹一下這一「老藥」對肝病的可能作用有哪些。

除了降低膽固醇水平，他汀類藥物還有抗炎、抗血管生成和抗纖維化等多效作用，這可能對某些慢性炎症有益。不過，由於他汀類藥物對肝功能受損患者的安全性仍有爭議，直到近幾年，一些研究才將其作為一種治療慢性肝病的潛在選擇。

多項肝臟疾病動物模型的實驗研究表明，他汀類藥物可改善肝臟炎症、纖維形成和門靜脈壓力。此外，對大量肝硬化和肝硬化前期患者的回顧性隊列研究表明，以降低高膽固醇水平為目的的他汀類藥物可降低疾病進展、肝失代償、肝細胞癌發展和死亡的風險。

此外，一些隨機對照試驗表明，辛伐他汀可降低門靜脈壓力（2項研究）和死亡率（1項研究）。他汀類藥物一般耐受良好，但少數患者會出現嚴重副作用（尤其是橫紋肌溶解）。盡管有上述實驗證明其療效，在他汀類藥物被推薦用於肝病患者的臨床治療之前，還需要對大量具有嚴格臨床終點的患者進行進一步的隨機對照試驗。

他汀類藥物簡介

他汀類藥物是在研究新的抗菌藥物時發現的副產物，主要作用是抑制HMG-CoA還原酶（合成膽固醇的關鍵酶）。因此，他汀類藥物被用於血脂異常的治療。除具有降脂作用外，他汀類藥物還具有抗氧化、抗惡性細胞增生、抗炎等多種作用，並具有改善內皮細胞功能、促進新生血管形成的能力。

幾項研究表明，他汀類藥物或可顯著降低心血管疾病發病率和死亡率。因此，他汀類藥物是全世界範圍內最常用的處方藥之一；過去幾十年里，在發達國家，越來越多的患者接受了他汀類藥物作為心血管事件的一級或二級預防藥物。

眾所周知，他汀類藥物可導致血清天冬氨酸轉氨酶（AST）和丙氨酸轉氨酶（ALT）水平升高。因此，初級保健醫師在給潛在的肝病患者開他汀類藥物時，仍然存有一些顧慮。然而，他汀類藥物引起的肝臟損傷的案例很罕見，其導致AST和ALT水平升高的確切機制尚不清楚。肝酶水平升高大於3倍正常上限的病例在治療患者中的占比不到1%。

與此相反的是，最近的幾項研究表明，他汀類藥物可能對一些肝臟疾病有臨床療效，包括非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、膽汁淤積性肝病和肝硬化。

他汀類藥物在肝病中的作用

圖1 他汀類藥物在肝細胞內可能的作用機制

1. 他汀類藥物對NAFLD的影響

通過降低低密度脂蛋白，以及激活固醇調節元件結合蛋白（SREBPs，可調節膽固醇代謝和血漿膽固醇水平）、過氧化物酶體增殖劑激活受體（PPARα）和脂肪酸的β氧化，他汀類藥物可以改善肝臟脂肪變性。

他汀類藥物對肝臟的保護作用已經在動物NAFLD模型中得到證實，但在脂肪性肝炎（NASH）模型中尚未得到證實。因此，他汀類藥物對脂肪性肝病的療效仍存在爭議。

2. 他汀類藥物對肝臟炎症和纖維化的的影響

他汀類藥物在慢性肝損傷的實驗模型中，顯示出了抗炎和抗纖維化的作用。

在膽管結紮（BDL）小鼠模型，他汀類藥物似乎是通過降低血清膽汁酸水平而產生抗纖維化作用的，這一作用在BDL誘導的肝損傷早期表現得更明顯。他汀類藥物也可能通過抑制肝星狀細胞（HSCs）中的RhoA/Rho激酶通路來改善纖維化。在其他動物模型中——如血管緊張素II誘導的肝纖維化，他汀類藥物也被證明可通過減少炎症活動來改善纖維化。總的來說，在不同的慢性肝損傷模型中，他汀類藥物都表現出了改善纖維化的效果。

3. 他汀類藥物對門靜脈高壓症的影響

不同病因的肝病均有一個共同的終末階段，其特徵是肝組織深度重構和門脈高壓。肝循環阻力增加的另一個動態因素是RhoA/Rho激酶和一氧化氮（NO）信號通路的失衡（NO是引起肝臟及其他內臟血管舒張的主要分子，NO的生成與抗纖維化、抗炎以及抗血栓息息相關）。上述通路均可能被他汀類藥物調控。因此，他汀類藥物可能在肝硬化門脈高壓的治療中發揮作用。

4. 他汀類藥物在肝癌防治中的作用

他汀類藥物也可能發揮抗腫瘤作用。除體外抑制細胞增殖外，其還可誘導肝癌細胞凋亡，抑制慢性肝病模型的肝內血管生成。細胞增殖的減少的可能原因是：他汀類藥物可防止惡性細胞中的p21和p27被破壞，進而誘導細胞周期進入停滯狀態。

5. 他汀類藥物對肝硬化患者的影響

（1）對於有肝硬化前期症狀的患者，他汀類藥物可能通過阻止疾病進展而產生有益作用。

他汀類藥物的療效主要是在無肝硬化的慢乙肝/丙肝患者中評估的。所有的研究都是在回顧性隊列中進行的，這些研究共納入了上千名患者。研究數據主要來自詳細的患者數據庫，其中包含有關患者預後和處方藥的信息，其中最主要的兩個數據庫來自美國退役管理局和台灣全民健康保險。這些研究的優點是樣本量大，且對混雜因素進行了調整。有趣的是，這些研究的結果表明，他汀類藥物可減少慢乙肝和慢丙肝進展到肝硬化，並降低患者死亡率。

一項薈萃分析顯示，他汀類藥物可能延緩肝纖維化的進展，降低肝失代償和死亡率。然而，這些研究受到了一些限制因素的影響，降低了研究結果的有效性；這些限制因素包括研究本身屬於回顧性性質、關於他汀類藥物使用的某些特徵（如劑量、持續時間）的不確定性，以及難以評估某些終點。

因此，在從隨機對照試驗中獲得高質量的數據之前，他汀類藥物並不能推薦用於治療肝硬化前期病變。

（2）他汀類藥物對肝硬化患者的效果也進行了評估。

據我們所知，已有9項研究報導，均為近年來的研究，其中5項為回顧性隊列研究（Retrospective cohort studies），4項為隨機臨床試驗（Randomised clinical trials）。這些研究的主要結果見表1。

表1 他汀類藥物治療肝硬化患者的回顧性隊列研究和隨機臨床試驗結果

不同研究中肝硬化的主要病因是HCV/HBV感染和飲酒，只有一項研究的受試者包括了NAFLD相關肝硬化患者。

回顧性研究納入了大量的患者（最大的樣本量高達19 379例），並來自詳細的患者數據庫，其中四個研究的主要終點是肝硬化失代償和死亡，一個研究的主要終點是感染的進展。

隨訪期間，接受他汀類藥物治療的患者與未接受他汀類藥物治療的患者進行比較，並根據最重要的混雜變量調整終點。辛伐他汀是所有研究中最常用的他汀類藥物。

在所有研究中，他汀類藥物均能降低患者進入失代償期和死亡的風險。此外，其中一項研究顯示，他汀類藥物可以降低患者罹患肝癌的風險。

三個隨機、安慰劑對照、雙盲試驗報告，研究了辛伐他汀（40  mg/d，療程為1個月或3個月）或阿托伐他汀（20  mg/d，療程為1個月）治療肝硬化和門脈高壓患者的效果。大部分患者是Child-Pugh A級，一小部分為Child-Pugh C級肝硬化患者。

研究顯示，他汀類藥物治療與門靜脈壓力降低有關，而安慰劑治療的患者則未見明顯變化。此外，在這三項研究中，32%和60%的使用辛伐他汀患者，91%的使用阿托伐他汀患者，他們的HVPG下降大於20%。

最近報導了關於辛伐他汀對肝硬化影響的最大隨機臨床試驗結果。在這項研究中，158例肝硬化和門脈高壓患者隨機接受辛伐他汀（前2周劑量為20  mg/d，之後40  mg/d）或安慰劑治療。主要終點為再出血和死亡。

在中位時間大約一年的隨訪中，39%的安慰劑組患者、31.9%的辛伐他汀組患者達到了主要終點（風險比=0.82；95% CI 0.47–1.43；P= 0.42）。安慰劑組的死亡率為22%，而辛伐他汀組為9%（風險比=0.39；95% CI 0.15–0.99 ；P=0.03）。死亡率的下降主要是由於肝臟病變相關死亡的減少。

總之，上述研究的結果表明，他汀類藥物通過降低肝硬化患者進展為失代償風險和提高生存率，對肝硬化具有有益影響。

然而，還需要進一步的隨機對照試驗來證實他汀類藥物對肝硬化患者預後的益處。

總結

他汀類藥物顯示出抗炎、抗纖維化的特性，使其成為治療慢性肝病的一種潛在選擇。最初，臨床上對於他汀類藥物用於肝功能受損患者是否安全的問題，存在廣泛的擔憂。然而，一些隊列研究和小型隨機對照試驗提供了越來越多的證據，表明他汀類藥物對肝硬化前期患者和肝硬化患者都是安全的，並且有潛在的益處。

不過，在他汀類藥物被推薦用於慢性肝病患者之前，還需要進一步的隨機對照試驗。

醫脈通編譯整理自：Pose E, Trebicka J, Mookerjee RP, Angeli P, Ginès P. Statins: old drugs as new therapy for liver diseases? J Hepatol 2019; 70: 194–202.

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