決定間充質幹細胞治療缺血性腦卒中有效性的重要因素

大陸每年有1500萬新增腦卒中患者，其中600萬人死於腦卒中。

這就意味著，在大陸，每6個人就會有1人一生中產生1次腦卒中。

缺血性腦卒中也稱腦梗死，是指因腦部血液循環障礙，缺血、缺氧所致的局限性腦組織缺血性壞死或軟化[1]。

目前，缺血性腦卒中的臨床治療主要有超早期溶栓和腦神經保護等措施，而這些方法只能挽救缺血半暗帶中瀕臨死亡的神經細胞，對於在腦梗死區域已經壞死的神經細胞則無能為力，有50%~70%的患者出現癱瘓、失語等嚴重殘疾[2-3]。

近年來，幹細胞的出現以及幹細胞移植技術的發展，為缺血性腦卒中的治療提供了一條新的途徑。

大量的基礎研究表明，移植的幹細胞可通過分化為神經系統各類細胞、分泌營養因子促進神經和血管再生、修復受損的血-腦脊液屏障、減輕炎性反應等促進腦梗死動物的神經功能恢復[5-6，11-12]。

間充質幹細胞移植的時間窗、途徑及劑量不同於超早期溶栓4.5小時的時間窗，間充質幹細胞移植治療缺血性腦卒中的時間窗較廣，急性期、亞急性期和慢性期均可。急性期移植可阻斷腦缺血損傷級聯反應，發揮抗炎、神經保護作用; 慢性期內源性修復最活躍，此期移植可較大地促進神經修復。

此外還有學者認為，急性期的炎性環境不利於幹細胞存活，慢性期的膠質瘢痕阻礙幹細胞進入病灶，應該在亞急性期移植[13-17]。

目前常用的移植途徑有動脈、靜脈、腦脊液和腦實質立體定向。靜脈途徑最常用，因其簡單安全，患者容易接受，可重復操作，更適合開展臨床試驗，但靜脈移植也有缺點，如移植的幹細胞途中會分布於肝、肺等其他器官，只有少量幹細胞到達病灶;

經動脈移植可使幹細胞不經過其他器官，直接快速地到達病灶，但有可能形成微栓子，造成 新髮梗死; 腦實質立體定向移植可將幹細胞精確移植於病灶，但移植後增加的液體容量可擠壓周圍正常的腦組織造成損傷，另外，此種方法的手術風險較大; 此外還有腦脊液途徑，幹細胞可隨腦脊液分布至整個大腦和脊髓，適用於廣泛病變的治療，不適合小範圍病變的治療[13-18]。

移植的劑量受幹細胞類型、移植途徑、移植時間等因素影響。靜脈移植因幹細胞會分布於其他器官，劑量要比動脈移植及腦實質立體定向移植要高。實驗研究證實，急性期採用低劑量和高劑量移植都可取得不錯的移植效果，而慢性期移植只有高劑量組出現功能恢復[16]。

幹細胞移植並不是劑量越多效果越好，動物試驗顯示，梗死後24小時經靜脈移植，有效的細胞數為每只大鼠 1×10⁶～4×10⁶個。人體臨床試驗中，經靜脈移植的細胞數為每人每公斤體質量 1×10⁶個。

移植治療效果評價方法

世界衛生組織《國際功能分類》[27]從身體、活動、參與3個水平評定腦卒中患者的結局，這種評定模式在國內外的臨床試驗中得到了廣泛應用。身體水平評定量表包括美國國立衛生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS) 、簡式Fugl-Meyer 評定法( Fugl-Meyer assessment，FMA)等。

活動水平主要評定日常生活活動能力( activities of daily living，ADL) ，包括 Barthel 指數( Barthel index，BI) 、改良Barthel指數 (modified Barthel index，MBI)、功能獨立性量表( functional independence measure，FIM )等。參與水平評定主要有改良Ｒankin量表( modified rankin scale，mＲS)。每個量表均有其局限性，因此，很多研究將多種方法結合起來，綜合評價幹細胞移植療效[27-29]。

分子影像學和細胞標記技術的發展，使通過影像學技術觀察移植的幹細胞在體內的存活、遷移與分布、分化與增殖情況成為可能。

對移植的幹細胞進行示蹤，有助於人們進一步了解幹細胞移植促進神經修復的機制，更好地制定移植的路徑、劑量等移植方案，為幹細胞移植的安全性及有效性提供更有力的證據。目前幹細胞示蹤技術尚處於實驗階段，有學者認為，正電子發射斷層成像術(positron emission tomography，PET) 結合磁共振成像(magnetic resonance imaging，MＲI)能夠對腦部等深層組織成像，是未來示蹤技術向臨床轉化的理想方法[30-32］。

間充質幹細胞治療缺血性腦卒中的效果

在大量成功的動物實驗的推動下，許多國家開展了間充質幹細胞治療缺血性腦卒中的臨床轉化試驗，多家機構已成功研發具有神經修復作用的幹細胞專利產品[33]。近幾年的臨床試驗研究著重觀察間充質幹細胞治療缺血性腦卒中的安全性、可行性及短期有效性。

在一項[35]對12例缺血性卒中患者進行開放性試驗中，經靜脈注射自體骨髓間充質幹細胞，細胞數( 0.6 ~1.6)×10⁸個，治療後1a內，患者未發生不良反應，NIHSS評分均持續改善,MＲI顯示平均梗死體積減小。另一項研究中[36]，對4例腦卒中患者(3例缺血性腦卒中和1例出血性腦卒中患者) 經動脈移植臍帶間充質幹細胞(細胞數2×10⁷個)，隨訪期間未見不良反應，在移植治療後的90天和180天，2例缺血性腦卒中患者的MＲS評分改善，肌力提高。

展望

目前已有大量研究，探討了間充質幹細胞移植治療缺血性腦卒中的最佳時間窗、途徑及劑量，但每個缺血性腦卒中患者的病情輕重不一，如梗死灶大小不同、基礎疾病不同等，在臨床尋找最佳移植方案要複雜得多。此外，隨機對照臨床試驗是評價療效的金標準[41]。而且，不同細胞類型，輸註途徑以及注射劑量可能都會造成結果的差異化，多中心、大樣本、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗勢在必行[42]。相信隨著基礎研究與臨床應用的有機結合，能夠探索出更行之有效的施治策略。

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