Nature開創性新成果：首次利用噬菌體療法治療酒精性肝病

研究團隊表明，噬菌體可以特異性靶向溶細胞性大腸桿菌，提供了一種精確編輯腸道微生物組的方法，並為重度酒精性肝炎患者提供了新的治療方法

噬菌體（phages）是專門破壞細菌的病毒。在20世紀初期，研究人員嘗試使用噬菌體作為治療細菌感染的潛在方法。但是隨後出現了抗生素，噬菌體就「失寵」了。然而，隨著抗生素耐藥性感染的增加，研究人員對噬菌體治療重新產生了興趣。在有限的情況下，用盡所有其他替代方法後，具有實驗性噬菌體療法已成功地治療了威脅生命的耐多藥細菌感染的患者。

近期，來自加州大學聖地亞哥分校醫學院，倫敦國王學院等處的研究人員第一次成功利用噬菌體療法治療酒精性肝病，這是一種不屬於經典細菌感染的疾病。

這一開創性的 新髮現公布在11月13日Nature雜誌上。

文章作者，醫學博士Bernd Schnabl說：「我們不僅將特定的細菌毒素與酒精性肝病患者惡化的臨床結果聯繫起來，而且還找到了一種通過精確編輯腸道菌群和噬菌體，打破這種聯繫的方法。」

倫敦國王學院的肝病學和慢性肝衰竭教授Debbie Shawcross教授說：「慢性肝病是全球過早死亡和喪失工作壽命的第三大原因，僅次於心臟病和自殺。大多數人在年輕時就死於酒精相關的肝病，其中90％的人不到70歲，而40多歲的人占十分之一以上。」

「這項開創性的研究已經評估了噬菌體療法對改變酒精相關疾病中腸道微生物組的潛在作用。研究團隊表明，噬菌體可以特異性靶向溶細胞性大腸桿菌，提供了一種精確編輯腸道微生物組的方法，並為重度酒精性肝炎患者提供了新的治療方法。」

研究重點

1.研究人員首次在小鼠中使用噬菌體，治療不被認為是典型細菌感染的疾病：酒精性肝病。

2.這項成果意義重大，因為目前酒精性肝病很少有有效的治療方法，唯一的治療方法就是早期肝移植。

3.研究人員發現，患有嚴重酒精性肝炎的患者具有大量的破壞性腸道細菌。他們利用精確的噬菌體混合物來靶向並殺死細菌，根除這種疾病。

重度酒精性肝炎

高達75％的重度酒精性肝炎（最嚴重的酒精相關肝病）在診斷後90天內就會死亡。這種疾病最常用的方法是皮質類固醇治療，但效果不佳。早期肝移植是唯一的治療方法，但僅在部分醫療中心能提供給少數患者。實際上，根據美國肝臟基金會的統計，在美國，出於各種原因，每年只有大約8,000例肝臟移植手術，等待名單的人數約為14,000人。

酒精本身可以直接損害肝細胞。但是Schnabl和他的研究小組以前發現酒精對肝臟也有第二個破壞原因：它減少了天然腸道抗生素，使小鼠肝臟更容易細菌滋生，加劇了酒精引起的肝病。

溶細胞素

在最新研究中，Schnabl等人解決了兩個主要問題：腸道細菌如何導致肝損傷？噬菌體可用於減少細菌，從而減輕酒精性肝病嗎？

研究人員發現，肝細胞會受到溶細胞素的傷害，溶細胞素是糞腸球菌（Enterococcus faecalis）分泌的一種毒素，這種細菌通常在健康的人體腸道中很少見。他們還發現，患有酒精性肝炎的人比健康人腸道中的溶細胞素含量更高，而且糞腸球菌越多，其肝臟疾病就越嚴重。

對於酒精性肝病患者來說，其糞便細菌中超過百分之五是腸球菌，而在健康人中幾乎沒有。大約80％的酒精性肝炎患者的糞便中存在糞腸球菌，而30％的溶細胞素呈陽性。

此外，研究人員發現酒精性肝炎的細胞溶細胞素陽性患者中有近90％在入院180天內死亡，而細胞溶細胞素陰性患者中只有約4％。

Schnabl說：「基於這一發現，我們認為在酒精性肝炎患者的糞便中檢測到溶細胞素基因可能是肝臟疾病嚴重程度和死亡風險的很好的生物標誌物。未來有一天，我們也許能夠根據他們的溶細胞素狀態選擇適合其治療的患者。」

接下來，研究小組將患有酒精性肝炎的溶細胞素陽性和溶細胞素陰性的人糞便轉移到了小鼠身上。具有溶細胞素陽性的人源化腸道微生物組的小鼠發展成為更嚴重的酒精誘導的肝病，並且存活率低於沒有溶細胞素的小鼠。

噬菌體治療

為了研究噬菌體治療的潛力，研究人員分離得到了四種不同的噬菌體，這些噬菌體專門針對產生溶細胞素的糞腸球菌。當他們用靶向噬菌體對小鼠進行治療時，細菌被根除，酒精引起的肝病也被消除。靶向其他細菌或非細胞溶解性糞腸球菌的對照噬菌體沒有作用。

「這種噬菌體療法迄今僅在小鼠中進行了試驗，下一步將需要進行臨床試驗，檢驗這種方法的安全性，驗證我們在酒精性肝炎患者中的發現，」 Schnabl說。

加州大學聖地亞哥分校醫學院在過去幾年中走在噬菌體療法發展的最前沿。2016年3月，加州大學聖地亞哥分校醫學院精神病學教授Tom Patterson成為美國第一位成功通過靜脈內噬菌體療法，治療多藥耐藥細菌感染的著名學者，並獲得了美國食品和藥物管理局FDA的緊急批准。

自那時以來，加州大學的7名患者已接受噬菌體治療。在所有情況下，噬菌體治療均被視為實驗性操作，需要FDA緊急批准。為了進一步推進這項工作，加州大學聖地亞哥分校醫學院於2018年6月成立了北美首個此類噬菌體應用和治療創新中心（IPATH）。