心衰和肝臟疾病之間的關係，你了解多少？

由於多種疾病會同時影響心臟和肝臟，而且心肝還有複雜的相互作用，因此，心衰和肝臟疾病經常共存。心衰可導致肝臟疾病，這會對預後產生不利影響，使心衰的管理更加複雜；在沒有其他心血管異常的情況下，肝臟疾病本身也可導致心臟功能障礙和衰竭。本文就心肝相互作用的病理生理學、特點和臨床意義進行了綜述。

醫脈通編譯整理，未經授權請勿轉載。

圖1 內臟血管的表現

心衰導致肝臟損傷

1. 機制

缺血再灌註損傷的特點是灌註不足導致缺氧從而引起細胞損傷，在恢復供氧後又反常加重。心衰患者的肝臟缺血再灌註損傷的特徵是：Kupffer細胞早期活化、多形核細胞晚期活化、細胞內鈣超載、細胞因子和趨化因子、氧化應激、線粒體損傷和肝臟微循環中斷。一氧化氮具有保護作用。肝臟組織病理改變為3區小葉中心凝固性壞死，可累及中區肝細胞。

另一種機制是肝淤血。肝靜脈沒有瓣膜，使下腔靜脈壓力升高，影響肝竇，導致小葉中心充血、竇狀擴張和靜脈周圍纖維化。小葉中心肝細胞壞死可累及周邊，然後是結締組織的沉積和擴散，將一個中心靜脈與另一個連接起來，最終導致肝硬化。

2. 急性心源性肝損傷

急性心衰患者的肝功能不全患病率為20%~30%。雖然急性心源性肝損傷（曾被稱為缺氧性肝炎、缺血性肝炎或休克肝）通常被認為是心源性休克的結果，但有證據表明這不是唯一的原因。慢性充血或門靜脈高壓的患者，即使在輕度循環障礙後也可能出現急性心源性肝損傷（圖2A）。在慢性充血時，肝細胞通過增加氧氣攝取來補償受損的血流。然而，由於心衰時肝臟灌註不足，這種代償機制被耗盡，導致肝細胞缺氧和壞死。因此，除了低灌註之外，發生急性心源性肝損傷還存在肝淤血。

圖2 心衰導致肝損傷的機制

診斷依據：①病情：心臟、循環或肺衰竭；②轉氨酶水平，通常高於正常上限的20倍；③排除其他肝臟損害的原因。如果滿足這3個標準，就不需要進行肝臟活檢。

心源性肝損傷通常無症狀。患者偶爾會出現類似急性病毒性肝炎的症狀和體征。實驗室檢查顯示丙氨酸氨基轉移酶和乳酸脫氫酶升高，通常發生在血流動力學惡化後的1~3天。丙氨酸氨基轉移酶與乳酸脫氫酶的比值<1.5表示急性心源性肝損傷。由於缺乏肝凝血因子，患者往往表現出出血傾向。膽紅素升高表示肝細胞損傷或膽汁淤積。通常存在腎功能不全。

腹部超聲檢查可輔助診斷。被動充血引起的下腔靜脈和肝上靜脈擴張，提示急性心源性肝損傷。其他成像技術，如計算機斷層掃描（CT）或心臟磁共振（CMR），可能有助於排除肝損傷的其他原因。在病因不明的情況下，可以進行肝臟活檢以明確診斷。

管理的重點是潛在的急性心衰。低氧血症患者應考慮吸氧，持續灌註不足的患者應考慮靜脈注射正性肌力藥物。關於新設計的肝輔助裝置、血漿置換和肝細胞移植，還有很多知識需要學習。

雖然一些患者在急性事件中存活下來，轉氨酶在3~7天內恢復了正常，但死亡率仍然很高。

3. 淤血性肝病

在嚴重心衰患者中，淤血性肝病的發生率為15%~65%，在植入左心室輔助裝置（LVAD）的患者中可能更高。潛在的病理生理學包括肝靜脈壓升高、肝血流減少和動脈氧飽和度降低（圖2B）。先天性心臟病和Fontan循環患者也有可能發生肝病。

伴發的右心衰使體征和症狀不明顯。在終末期雙心室心衰、特發性心肌病（限制型心肌病、縮窄性心肌病）或嚴重的三尖瓣反流中，慢性肝病或肝硬化的鑒別診斷可能具有挑戰性。除臨床檢查外，淤血性肝病的診斷還需要血液檢查、腹部超聲檢查和肝臟組織學檢查。淤血性肝病和腎功能不全常同時存在（肝腎反射）。

淤血性肝病的特徵性影像學表現包括：下腔靜脈和肝靜脈擴張；正常的三相肝靜脈波形丟失；靜脈造影劑注射早期逆行性肝靜脈渾濁；由於血流停滯而導致的外周不均勻增強。在慢性或嚴重病例中可見廣泛纖維化。通常存在過度增強的保留肝膽造影劑的再生結節。彈性成像通過觀察剪切波的傳播，可以做到肝臟力學特性的無創測量。纖維化程度的增加與肝僵硬度的增加有關，這可以用超聲和CMR彈性成像方法進行檢查。

肝臟活檢的主要發現是萎縮或壞死，或兩者皆有，最明顯的是肝小葉中部的三分之一，最突出的是僅靠中心靜脈。值得注意的是，這種壞死和/或萎縮在小葉周圍明顯減少。

利尿劑是治療的主要手段。有時可能需要經皮機械支持聯合正性肌力藥物治療。對於縮窄性心包炎、三尖瓣反流或狹窄、缺血性心肌病患者，應考慮手術治療。在適當的情況下，應考慮植入LVAD和心臟移植（HT），特別是如果肝臟疾病歸因於晚期心衰，僅用LVAD和/或右VAD（RVAD）就可能逆轉時。

據報導，終末期肝病模型（MELD）可預測終末期肝病患者的死亡風險和與VAD治療相關的不良事件。在心衰患者中，MELD-XI和MELD-Naþ評分可能比MELD評分更好。MELD-XI對接受VAD支持和抗凝治療的患者具有預後意義，已被證明可以預測心臟移植後的早期死亡率。

患者預後取決於潛在的心臟病。然而，肝臟生物標誌物增加與血流動力學異常和生存率不佳有關。肝硬度增加和低蛋白血症也與不良結局相關。

接受HT治療的肝功能障礙患者，肝功能可能有顯著改善。然而，不可逆的肝硬化被認為是的HT絕對禁忌證，除非聯合肝移植（LT）。

肝臟疾病導致心衰

1. 肝硬化性心肌病

高達50%的肝硬化患者存在肝硬化性心肌病。肝硬化性心肌病是一種以收縮功能障礙（負荷心輸出量減少，靜息LVEF <55%）、舒張鬆弛受損（E/A比值<1.0，減速時間延長>200 ms）、等容舒張期延長（>80 ms）和電生理紊亂（如QTC間期延長）為特徵的綜合征。

圖3 肝硬化性心肌病的心臟、肝臟和循環功能障礙

肝硬化性心肌病可歸因於肝硬化促炎狀態，導致心肌細胞凋亡增加，肌球蛋白重鏈同種型從a亞型轉變為較弱的b同種型。循環異常主要是由於肝源性毒性因子導致動脈擴張和高動力循環。隨著肝功能衰竭和動脈擴張的進一步發展，心臟收縮儲備耗盡。從那時起，心臟無法進一步增加心輸出量，導致動脈充盈不足，有效循環血容量下降。

該綜合征最初無症狀，常被誤診為晚期肝硬化的非特異性症狀，如運動耐受不良、疲勞和呼吸困難。

各種心臟成像方式已被用於診斷。負荷試驗已被用於評估收縮功能障礙，超聲心動圖用應變技術評估靜息收縮功能障礙。組織多普勒超聲心動圖是檢測舒張功能障礙的首選方法。CT和CMR等其他方式的經驗有限。

患者的預後不良，缺乏特異性治療方法。據報導，一些新的血管活性肽（copeptin、腎上腺髓質素前體、pro-ANP）與門靜脈壓力和全身血流動力學有關，而galectin-3目前被用作纖維化的標誌物。心室動脈耦合是近年來出現的一種新型風險分層工具，用於評估LT後肝硬化患者預後。LT可改善臨床，並可以治愈心肌病。然而，移植後預後取決於移植前對肝硬化合併心肌病的鑒別和治療。

肝硬化性心肌病使肝硬化和/或心衰的幾種治療方式更加複雜。雖然β受體阻滯劑禁用於肝硬化合併難治性腹水，但可以縮短延長的QTC間期，減少腸道細菌移位。此外，最近一項關於肝硬化性心肌病患者的隨機對照試驗顯示，在6個月的隨訪中，美托洛爾與安慰劑在肝硬化相關和心臟結局方面無差異。禁用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體阻滯劑（ARB），因為它們可能加重全身血管舒張狀態。同樣，用於治療腎功能不全合併肝臟疾病的特利加壓素也是禁忌的，因為它可能進一步抑制心臟功能。最後，經頸靜脈肝內門體靜脈分流術治療的患者，舒張功能障礙與預後較差有關。

2. 非酒精性脂肪肝導致心力衰竭

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是最常見的肝臟疾病，其特徵是肝臟脂肪堆積，脂肪含量超過肝臟重量的5%，每日飲酒量<10 g。NAFLD可促進冠狀動脈粥樣硬化，並增加心肌病、瓣膜鈣化、心律失常和一些傳導阻滯的風險。

此外，NAFLD及其嚴重程度與老年急性心衰患者的不良預後風險增加獨立相關。雖然需要更多的研究來確定NAFLD與心衰之間的病理生理學聯繫，但應鼓勵開展心臟病篩查、糖尿病風險評估以及多學科管理這些患者。

3. 肝臟移植後心衰

心衰可發生在LT後的早期（≤30天）或晚期（> 30天），死亡率較高。早發性心衰反映了心血管外科手術的重要性，遲發性心衰提示冠狀動脈粥樣硬化。移植前舒張功能障礙的患者，需要密切的移植後隨訪，以便及時識別心衰。多模態成像（超聲心動圖、CT、CMR）和及時的心衰治療對於肝移植候選者的管理非常重要。

表 肝移植術後發生心衰的危險因素

肝臟和藥物代謝

急性肝損傷、肝淤血，尤其是心源性肝硬化與肝臟藥物代謝異常有關。肝臟藥物代謝異常也與心衰的嚴重程度有關，心衰治療後改善。

應謹慎使用經肝臟代謝的心衰藥物，如β受體阻滯劑（卡維地洛、琥珀酸美托洛爾、比索洛爾、奈比洛爾）、ACEI（群多普利、福辛普利）和ARB（坎地沙坦、氯沙坦）。MRA可用於伴有腹水的肝硬化，而伊伐布雷定是禁忌的。

心源性和非心源性肝損傷是否會導致相同的藥代動力學異常，這個問題仍沒有答案。

未來展望

1. 心衰時的肝臟X受體

肝臟X受體（LXR，包括LXRa和LXRb）被認為是脂質和葡萄糖代謝、膽固醇穩態和炎症的重要調節因子。LXR與類視黃醇X受體（RXR）形成異二聚體與DNA結合。LXRa是在肝臟中表達的主要亞型，在參與膽固醇代謝的組織（腸、脂肪、腎和腎上腺）中也高度表達。

圖4 LXR信號與心衰發生的關係示意圖

隨著細胞膽固醇水平的升高，LXR的轉錄活性被誘導。LXR的激活可使膽固醇逆向轉運正常化，預防糖尿病引起的炎症，並減少促炎巨噬細胞的數量。LXR信號的直接心臟作用包括心肌細胞肥大、丟失（死亡）和纖維化重塑的減少。LXR還刺激心肌內的血管生成，增加葡萄糖攝取和利用的能力（代謝重塑）。

上述LXR的廣泛作用解釋了LXR信號改變對幾種心衰共病發病機制的影響，包括動脈粥樣硬化和血管疾病、高血壓、糖尿病、肥胖和慢性腎病，以及對心衰的影響。

2. 肝功能障礙和腸道微生物群

慢性心衰患者的腸道微生物群成分發生了改變，細菌豐富度低，產生丁酸鹽的細菌減少。丁酸鹽在腸黏膜中發揮局部抗炎作用，並刺激周圍的調節性T細胞。除肝損傷外，心衰還可引起腸缺血，導致黏膜上皮屏障破壞，腸源性毒性代謝物滲漏進入全身循環。由於肝臟是第一個接觸腸道毒性分子的器官，因此，心衰時腸道和肝臟之間的相互作用已成為一個令人興奮的新研究領域。

三甲胺（TMA）是一種有機化合物，由腸道微生物群從特定膳食營養素中產生。TMA在肝臟中被黃素單加氧酶（FMO）迅速氧化成氧化三甲胺（TMAO）並釋放到循環中。盡管TMAO水平升高似乎與心衰預後不良有關，但仍有必要進一步研究TMAO的產生和代謝。

3. 潛在的治療靶點

實驗性研究表明，靶向LXR可作為心衰管理的補充。然而，脂肪肝和高甘油三酯血症的全身LXR激活很複雜。盡管如此，已經啟動了一些精細的藥理學策略和非系統藥物途徑，並有待全面探索。

由於腸道菌群失調已被證明是心衰和慢性腎臟疾病的發病機制之一，因此，無論是否存在腎損害，腸道菌群失調都可能是心衰的有效治療靶點。飲食調整、益生元和益生菌是當前臨床實踐中使用的主要治療工具，但這些干預措施對心衰的影響數據很少。

GutHeart試驗將150名穩定性心衰且LVEF<40%的患者隨機分配接受利福昔明、布拉迪酵母或不接受治療（對照組）3個月。主要終點是3個月後超聲心動圖測量的基線調整的LVEF。

總 結

心臟和肝臟密切相關。心臟功能受損可能導致肝功能障礙，反之亦然。肝臟灌註不足和肝淤血是急性心源性肝損傷和肝淤血的兩種主要病理生理機制。肝硬化性心肌病是一種綜合征，包括在肝硬化時發生的收縮期、舒張期和電生理異常。LXR信號改變可導致心衰共病的發生。由於肝臟是第一個接觸腸道毒性分子的器官，因此，心衰時腸道和肝臟之間的相互作用已成為一個令人興奮的新研究領域。管理紊亂的心肝相互作用仍然具有挑戰性。

圖5 心臟和肝臟功能障礙常常共存

文獻索引：Xanthopoulos A, Starling R C, Kitai T, et al. Heart Failure and Liver Disease: Cardiohepatic Interactions[J]. JACC: Heart Failure, 2018.