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編者按：抗病毒治療對CHB患者的治療結局和疾病進展是至關重要的。研究證明，抗病毒治療能夠降低CHB患者HCC的發生風險。TDF和ETV是CHB患者抗病毒治療的一線推薦藥物，但兩種藥物降低肝癌風險的效果孰優孰劣尚未有決斷。2019 AASLD年會，4篇探究TDF和ETV降低肝癌風險的摘要入選，最新數據為替諾福韋臨床療效發聲！
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TDF較ETV降低CHB患者HCC發生風險，亞洲人群效果顯著
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此次AASLD，有3篇入選摘要對亞洲人群接受TDF或ETV治療HCC發生情況進行了比較。結果一致表明，TDF較ETV降低亞洲CHB患者，以及合併肝硬化CHB患者的HCC發生風險。
研究一：接受ETV或TDF治療的CHB患者HCC的發生情況[1]
核苷（酸）類似物（NA）治療，包括ETV或TDF，已經被證實既能夠降低CHB患者HCC發生風險。有些研究曾報導TDF較ETV降低HCC風險，這篇研究比較了TDF和ETV對亞洲CHB患者HCC發生的影響。
數據截止時，納入研究的740例患者中，39例發展為HCC，其中ETV組HCC發生率為0.016/人年，TDF組HCC發生率為0.009/人年。結果表明，TDF組患者的HCC發生率在數值上低於ETV組，但沒有統計學意義。高齡（≥50歲）、肝硬化仍然是HCC的相關因素。
研究二：TDF較ETV顯著降低合併肝硬化CHB患者的HCC發生風險[2]
這項研究比較分析了接受ETV和TDF初治對亞洲合併肝硬化CHB患者HCC發生的影響。216位患者接受TDF治療，678位患者接受ETV治療。在隨訪第1年、第3年、第5年時，HCC的累計發生率分別為1.5%、10.3%、17.0%。
單因素和多因素分析結果表明，血小板計數低、肝纖維化指數（FIB-4）高、糖尿病是合併肝硬化CHB患者發展為肝癌的獨立預測因素。TDF組患者HCC發生率顯著低於ETV組（p=0.024）。
研究三：一項薈萃分析：TDF與ETV降低CHB患者HCC風險的比較[3]
作者在MEDLINE、Embase和Cochrane Library上檢索了截至2019年4月30日的數據，共納入10項研究、55,827例患者。其中，TDF組20,366例患者，ETV組患者35,461例患者，研究的主要終點是進展為HCC。
研究結果表明，TDF組HCC發生率為3.2%，ETV組為4.0%。與ETV相比，TDF顯著減少了肝癌的發生（RR 0.60；95% CI 0.40-0.72；I2=43%）。亞組人群分析結果表明，在亞洲CHB患者中TDF較ETV療效顯著（RR 0.58；95% CI，0.50-0.67；I2=29%），在西方人群中，則無顯著差異（RR 1.65；95% CI 0.81-3.39；I2=0%）（如圖1）。
（圖1）
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TDF較ETV顯著降低CHB患者HCC發生風險，美國數據與亞洲數據一致
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研究三中，TDF與ETV降低HCC發生風險的顯著差異在西方人群中並未體現。但此次AASLD上的一項美國研究卻給出了與亞洲數據一致的結果。
研究四：一項美國醫保數據分析：CHB患者接受TDF或ETV對HCC發生風險的比較[4]
這項研究分析比較了美國醫保報銷數據庫中2006年1月-2018年9月未經治療的CHB患者接受TDF或ETV治療至少一年後的HCC長期風險。納入10205例未經治療的CHB患者，TDF組6,145例，ETV組4,060例。
結果表明,TDF組患者絕對HCC發生率約為ETV組患者HCC發生率的1/2，與ETV組相比，TDF組校正後HCC發生風險顯著更低(HR 0.56，95% CI 0.37-0.86)。這個結果與亞洲數據的分析結果是一致的。
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ETV |
TDF |
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|
患者數（n） |
4,060 |
6,145 |
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男性患者，n（%） |
2,524（62.2%） |
3,401（55.4%） |
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年齡，中位數（Q1,Q3） |
48（39,57） |
44（35,54） |
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隨訪人數 |
8,089 |
12,996 |
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HCC事件 |
0.61（0.45-0.80） |
0.32（0.23-0.43） |
|
校正後風險比（95% CI） |
1.00（ref） |
0.56（0.37-0.86） |
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替諾福韋（TFV）與恩替卡韋（ETV）臨床療效的差異，可能源於結構和作用機制的不同
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TDF與ETV作為CHB患者抗病毒治療的一線用藥，為何在降低HCC發生風險上具有如此顯著的差異。2019年9月發表在Hepatology上的一篇文章給出了答案[5]。
無環核苷膦酸酯（ANP，如阿德福韋酯[ADV]和富馬酸替諾福韋二吡呋酯[TDF]）和核苷類似物（如拉米夫定[LAM]和恩替卡韋[ETV]）都是DNA鏈的終止劑，其代謝產物能夠在病毒DNA通過聚合酶或逆轉錄酶進行復制時，摻入病毒DNA鏈中；此外，二者在控制HBV方面的功能相似。但是ANP與核苷類似物不僅在結構上存在差異，而且在功能上也有所不同。
ANP具有磷酸酯部分，與核苷類似物不同，並因此具有不同的作用機制。ANP作用時間更長，並且可在胃腸道中誘導干擾素（IFN）-λ3。在NUC中，僅ANP具有調節脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）介導的細胞因子產生的額外藥理作用（如圖2），有望產生對消除HBV有利的免疫反應。這可能為HBV治療提供新的思路，並有助於加強對ANP特徵的認識。
（圖2）
總
結
抗病毒治療能夠顯著改善CHB患者的疾病進展和治療結局，對HCC的風險降低也是有效的。TDF和ETV作為CHB患者抗病毒治療一線推薦藥物，療效差異一直是臨床關注的重點。替諾福韋（TFV）與恩替卡韋（ETV）臨床療效的差異，源於結構和作用機制的不同。多項臨床研究結果表明，替諾福韋（TFV）能夠較恩替卡韋（ETV）顯著降低HCC發生風險。
參考文獻（可上下滑動）：
1. Chieh-Ju Lee, Chien-Wei Su1, Han-Chieh Lin, et al. Occurrence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients undergoing entecavir or tenofvir treatment. AASLD2019, Poster 944.
2. Kuo-Chin Chang, Tsung-Hui Hu, Jing-Houng Wang, et al. Tenofovir reduce risk of hepatocellular carcinoma development higher than entecavir in chronic B hepatitis patients with liver cirrhosis. AASLD2019, Poster 495.
3. Choi WM, Choi J, Lim YS. Tenofovir compared to entecavir on risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B: A Systematic review and meta-analysis. AASLD2019, Poster 484.
4. W. Ray Kim, Laura Telep, Mei Lu, et al. Risk of incident hepatocellular carcinoma in hepatitis B-infected patients treated with tenofovir disoproxil fumarate versus entecavir: A US administrative claims analysis. AASLD2019, Poster 478.
5. Murata K, Tsukuda S, Suizu F, et al. Immunomodulatory mechanism of acyclic nucleoside phosphates in treatment of hepatitis B virus infection. Hepatology. 2019 Sep 17.