Nature發布CAR-T細胞療法突破性進展：解決T細胞衰竭問題

拉霍亞免疫學研究所的科學家們發現剔除掉小鼠模型中的一種蛋白，可以讓小鼠的腫瘤變小，延長壽命。

越來越多的癌症患者選擇了CAR-T細胞療法，這是一種頗有前途的新療法，採用患者自身的T細胞進行基因工程，更好地識別癌細胞，然後將細胞送回患者體內，發起免疫反應摧毀癌症。CAR-T細胞療法已經成功挽救了不少患有血癌的患者生命，但是這種療法存在一個缺點：由於存在T細胞衰竭的現象，進入實體瘤的T細胞可能停止工作。

來自拉霍亞免疫學研究所（LJI）的科學家發布了一項最新研究，找到了一種抵抗T細胞衰竭並使CAR-T細胞療法更有效的方法。他們指出一個名為Nr4a轉錄因子的蛋白質家族在調節與T細胞衰竭相關的基因方面具有突出作用。科學家們利用小鼠模型證明，用缺乏這些Nr4a轉錄因子的CAR-T細胞治療小鼠可以縮小腫瘤，提高生存率。

這一研究成果公布在2月28日的Nature雜誌上，由LJI研究員，美國科學院院士Anjana Rao博士主管完成，Rao博士是信號和基因表達研究領域的專家。

Rao博士之前的研究發現一種轉錄因子家族：NFAT，能進入腫瘤的T細胞中開啟Nr4a蛋白。 2017年，Rao實驗室與LJI研究員Patrick Hogan博士共同主管了一項研究，檢測了黑色素瘤小鼠模型中T細胞的「衰竭標誌物」。他們的分析表明，NFAT和Nr4a蛋白有助於抵抗癌症的T細胞衰竭。

最新研究擴展了Rao實驗室先前的研究，揭示了T細胞如何發揮作用的，並提出了解決未來CAR-T細胞治療中T細胞衰竭的新思路。

文章一作Joyce Chen表示，「我們的實驗雖然距離臨床還有距離，但是這些 新髮現中的每一點新信息都可以作為知識基礎，有助於改善癌症免疫療法」。

這項研究顯示在慢性病毒感染的T細胞中Nr4a轉錄因子的水平增加。這些T細胞像長期暴露於癌症抗原的T細胞一樣，會遭受病毒抗原的長期衝擊。隨著時間的推移，這種刺激導致T細胞停止工作。

Chen等人也驗證了他們的觀點：他們採用類似於CAR-T細胞療法的條件進行測試，首先採用遺傳方法改變T細胞，使其成為具有攻擊腫瘤能力的CAR-T細胞。然後將這些CAR-T細胞轉移到注射了腫瘤的小鼠中。實驗組中小鼠的CAR-T細胞缺失了Nr4a家族成員，而對照組中的小鼠保留了Nr4a家族成員。

實驗證實，Nr4a轉錄因子確實在調節T細胞衰竭中發揮作用。接受Nr4a缺失的CAR-T細胞的大多數小鼠存活了下來，並且它們的腫瘤在90天實驗過程中退化並保持縮小。相反，幾乎所有接受具有天然存在的Nr4a轉錄因子的正常CAR-T細胞的小鼠在第35天由於腫瘤而死亡。

「可以識別和證明T細胞衰竭中扮演重要作用的轉錄因子的功能，這真是令人鼓舞，」Chen說。

目前還不能將這一實驗成果用於臨床，因為大家還不知道輕易編輯人體細胞中的多個基因所導致的後果。然而，了解NFAT和Nr4a轉錄因子的作用解決了免疫學的一大謎團，並為癌症研究人員提供了設計更好療法的新靶標。

未來，這一研究組將會分析其他轉錄因子在T細胞衰竭中的作用，特別是那些直接受NFAT和Nr4a影響的轉錄因子。「我們有很多需要學習的東西，」Chen說。