雖然惡性腫瘤治療已經進入免疫治療時代，但乳癌的免疫治療卻舉步維艱。2017年，在全球範圍內開展的乳癌免疫治療臨床研究仍百裏挑一。然而，隨著2018年底III期IMpassion130研究在ESMO年會上的發表，乳癌才正式邁入免疫治療時代。目前，乳癌的免疫治療研究主要集中在疫苗、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療和免疫檢查點抑制劑（ICIs）等方面。如何合理選擇人群和治療模式，讓更多的乳癌患者從免疫治療中獲益，是未來此領域的重點發展方向。

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武漢大學人民醫院腫瘤中心 章必成教授

疫苗

正在研究中的乳癌疫苗包括：第一，蛋白或多肽疫苗；第二，樹突狀細胞疫苗；第三，全腫瘤細胞疫苗；第四，基因疫苗。雖然這些疫苗的初步結果多為陰性，但仍然有部分患者能從中獲益，提示疫苗可能是實現乳癌個體化治療的優選手段。

雖然乳癌疫苗已開始受到關註，但目前仍有許多不足，包括：第一，對腫瘤抗原的免疫原性較低；第二，僅僅關註T細胞的活化，而對共刺激分子的關註不夠；第三，忽略了腫瘤微環境造成的T細胞功能維持和效應階段的殺傷效應；第四，僅適用於標準治療後的無疾病狀態患者等。

CAR-T

CAR-T療法在實體腫瘤效果欠佳，目前用於晚期乳癌CAR-T治療的靶點包括HER2、cMET和CEA等，相幹臨床研究多為I-II期。

CAR-T治療在實體瘤中面臨著許多災點和挑戰，包括：第一，盡管CAR-T有著識別多個抗原的優勢，但由於它僅能識別細胞表面的抗原，導致實體瘤中癌細胞抗原僅有少數被識別。如何提高對靶抗原的識別效率？第二，如何保證CAR-T細胞持久地較高水平存在於患者外周血中？第三，如何使CAR-T細胞有效靶向遷移到腫瘤部位？第四，如何武裝CAR-T細胞來克服腫瘤微環境對它造成的負面影響？為了解決這些問題，開發新的識別抗原門路、聯合相幹細胞因子、激活共刺激信號、阻斷共抑制信號、聯合其他免疫療法都是未來可行的方向。CAR-T療法在乳癌中的療效和安全還需更多的臨床試驗來證明。

ICIs

IMpassion130研究是一項國際多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床研究，旨在評估Atezolizumab聯合白蛋白紫杉醇一線治療的局部晚期或轉移性TNBC的療效和安全性。研究表明，Atezolizumab聯合化療能降低意向性治療（ITT）人群以及 PD-L1陽性人群的疾病惡化或死亡風險，顯著改善PFS。這是全球首個在晚期TNBC患者人群中公布陽性結果的III期免疫治療研究。

Pembrolizumab治療乳癌的臨床研究多為I-II期。2018年，ASCO年會上報導了Pembrolizumab聯合PARP抑制劑Niraparib治療轉移性TNBC的II期TOPACIO/KEYNOTE-162研究的初步結果。該研究初步證實，無論BRCA1/2突變或PD-L1狀態或有無鉑類藥物的使用，PARP抑制劑聯合PD-1單抗治療轉移性TNBC有良好的效果。

由於PD-1/PD-L1抑制劑治療晚期TNBC的反應率較低，且主要集中於某個亞群，因此，策略性地使腫瘤微環境改變，從而調整對PD-1/PD-L1抑制劑的敏感性可能是一種行之有效的方式。

2018年ASCO會議報導了II期TONIC研究，即Nivolumab治療誘導腫瘤微環境改變後TNBC臨床研究的第一階段結果。這項籃式研究表明，在短期放療或低劑量化療誘導後進行Nivolumab治療是有效的。

概覽目前已有的臨床研究數據，PD-1/PD-L1抑制劑目前仍主要應用於晚期TNBC或HER2+乳癌治療當中。不同臨床研究的療效存在差異，可能原因包括：樣本量較小、PD-L1定義不一致、研究目標人群基線特征差異等。因此，期待更大樣本量、統一標準的臨床研究帶來更多循證醫學證據。目前正在進行的臨床研究試圖在以下方面有所突破：

第一，尋找預測標誌物進行精準治療。目前與免疫治療療效相幹的預測因子包括TILs、PD-L1、TMB和微衛星不穩定性（MSI）等。但迄今為止，除了有少量關於PD-L1與乳癌免疫治療療效關係的數據外，其餘幾個指標均有待進一步觀察。

第二，尋找更加有效的聯合治療方案。除了化療、抗HER-2靶向治療和PARP抑制劑外，乳癌的免疫治療還可聯合放療、CDK4/6抑制劑或第二種免疫治療等。聯合其他治療方法、擴大樣本量、進一步開展Ⅲ期臨床研究是未來的研究方向。

第三，探索免疫治療在不同分子分型的乳癌患者中的療效。

第四，探索免疫治療在新輔助及輔助治療階段的療效。

免疫治療正在引領腫瘤治療的風向。雖然疫苗、CAR-T治療和ICIs這三大免疫療法取得了一定的成績，但乳癌的免疫治療仍存在很多尚未解決的問題。乳癌的免疫學特征還需進一步探索，免疫治療的方案還需進一步優化。隨著基礎研究和臨床試驗的全面推進，乳癌免疫治療一定能夠給我們帶來更大的驚喜和希望。

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