晚期胃癌的化療選擇

胃癌是預後較差的腫瘤。來自SEER數據庫的數據表明，胃癌的5年生存率自20世紀50年代到2003年僅僅提高了10%（由12%提高到22%）。局部晚期和廣泛轉移的胃癌一般來說是不可治愈的。目標以改善症狀、延長生存時間為主。雖然全身化療是最有效的治療方法，但出現合併梗阻、穿孔和出血等情況時需要考慮內鏡、手術、放療等局部治療。

胃癌大部分為腺癌，國人遠端胃癌多於近端胃癌。早期研究胃癌多採用氟尿嘧啶+多柔比星方案化療，但隨著鉑類優於非鉑類方案的研究結果，鉑類為主的ECF等方案替代了原有化療方案。

食管和胃癌中的鱗癌和腺癌在採用細胞毒性藥物的化療時，有效率和生存時間上沒有明顯差別，因此20世紀90年代中期的胃、食管和胃食管交界處（EGJ）的化療相關研究未嚴格限定納入者的組織學。大多數研究納入了少部分的鱗癌患者。但是，隨著靶向治療的研究進展（曲妥珠單抗和ramucirumab），鱗癌和腺癌的治療再次出現了不同。因為後者僅適用於腺癌。

化療對比最佳治療

晚期胃癌化療的目的是減輕症狀、延長生存。一些對照研究和meta分析的證據提示全身化療優於支持治療。對3個研究進行合併的meta分析提示化療將中位生存時間由4.3個月延長到11個月（HR 0.37，95%CI 0.24～0.55）。

單藥治療

20世紀90年代治療胃癌的老藥包括：博來黴素、MMC、MTX、氟尿嘧啶、VP-16、順鉑以及多柔比星。這些藥物有效率有限，生存時間一般在6個月以內。卡鉑不如順鉑研究得多，目前的研究認為較順鉑療效差。較新的藥物包括：紫杉類、伊立替康和長春瑞濱。這些藥物較老藥有效率稍高（單藥紫杉醇或多西他賽有效率在15%～24%，伊立替康單藥為14%～20%），但中位生存時間均在9個月以內。

而長春瑞濱的Ⅱ期研究提示單藥有效率只有7%，中位PFS時間僅為1.9個月。口服氟尿嘧啶類報導單藥最高有效率為41%，但中位生存時間均不超過9個月。Ⅲ期研究提示S-1、卡培他濱和氟尿嘧啶相當。其中，JCOG9912研究提示單藥S-1不劣於氟尿嘧啶，同時還證實了伊立替康+順鉑優於靜脈氟尿嘧啶。該研究中位PFS方面提示S-1不劣於氟尿嘧啶（4.2個月 vs 2.9個月），有效率方面S-1較高（28% vs 9%）。中位生存時間分別為11.4個月和12.3個月。

至少在亞裔人中，目前證據提示S-1一線化療不劣於氟尿嘧啶。對順鉑和紫杉類藥物耐藥的患者也可以選擇S-1。來自韓國的Ⅱ期研究提示卡培他濱與S-1療效相當（有效率：20% vs 29%，mTTP：4.7個月 vs 4.2個月，mOS：9.5個月 vs 8.2個月）。

聯合治療

雖然聯合化療的Ⅱ期研究最高有效率最高達65%，但在Ⅲ期研究中，有效率均低於該數。聯合化療有效率高於單藥化療，但聯合化療有效率的提高在轉化為生存和疾病控制時間的延長方面有限。

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卡培他濱為主方案

有兩個研究對比了卡培他濱與靜脈氟尿嘧啶在胃癌中的療效。REAL-2研究對比了卡培他濱和靜脈氟尿嘧啶方案的療效。在有效率和PFS方面，ECF、EOF、ECX和EOX沒有差別。將2個含有卡培他濱的組數據合併與靜脈氟尿嘧啶組相比，OS出現了統計學差異（HR 0.86，95%CI 0.8～0.99）。毒性方面兩者相當。

另一個隨機對照研究對比了順鉑聯合氟尿嘧啶與順鉑聯合卡培他濱在晚期胃癌中的作用，該研究納入316例患者，結果提示XP和FP在mPFS和mOS上無差異（mPFS：5.6個月 vs 5.0個月，mOS：10.5個月 vs 9.3個月）。將上述兩個研究進行薈萃分析結果提示卡培他濱聯合組有效率和生存時間優於靜脈氟尿嘧啶組（ORR：OR 1.38，95%CI 1.10～1.73，match降低死亡風險：HR 0.87 95%CI 0.77～0.98）。

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S-1為主的方案

S-1由3個成分組成：替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀。其中作為主要作用藥物的替加氟在東西方人群中的最大耐受劑量是不同的。其主要原因是因為CYP26A基因多態性在東西方人群中的不同。SPIRIT研究對比了SP方案與單藥S-1在亞洲人群中的作用，認為SP方案優於單藥S-1（有效率：54% vs 31%，中位生存時間13個月 vs 11個月），但聯合方案毒性也增加（3～4級中性粒細胞減少：40% vs 11%，貧血：26% vs 4%，惡心：11% vs 1%，厭食：30% vs 6%）。

對SP方案進行的全球多中心Ⅲ期前瞻性研究（FLAGS研究）納入1053例患者，結果未證實SP方案優於PF方案，但SP方案的安全性更好，部分原因可能是順鉑用量不同（順鉑分別為75mg/m2與100mg/m2）。

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氟尿嘧啶聯合多柔比星方案

最開始採用的氟尿嘧啶聯合多柔比星方案為FAM（氟尿嘧啶+多柔比星+MMC）和FAMX（氟尿嘧啶+多柔比星+高劑量MTX）方案，上述方案並未在隨機對照研究中證實其有效率。FAMTX方案亦未證實優於ECF。而EAP方案與FAMTX的對比研究提示EAP方案的有效率低於FAMTX，治療相關死亡高於FAMTX方案。ELF方案最早在大於65歲患者中展開研究，其高有效率（65%）並未在其後的研究中得到證實。在ECF與FAMTX方案的隨機對照研究中納入了274例胃食管腺癌和未分化癌，結果提示ECF方案優於FAMTX（有效率：45% vs 21%，中位生存時間：8.9個月 vs 5.7個月。

不良反應方面，ECF更多見脫髮和惡心，而FAMTX血液學毒性和感染更多見。ECF方案需要中心靜脈置管，置管相關並發症達到15%。在ECF與MCF的對比研究中，兩者有效率相似，中位生存時間也沒有差異，但ECF組生活質量更高。CALGB 80403的早期報導中，ECF與FOLFOX方案在有效率、中位OS和PFS方面沒有明顯差異。因此，至少在歐美，ECF是一線化療的選擇之一。

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紫杉類為主的化療方案

（1）關於紫杉和順鉑類聯用的用法有很多探索。

有效率最高的是雙周和三周紫杉醇+順鉑方案（有效率43%～49%，中位生存時間9～13個月）。紫杉醇+順鉑+氟尿嘧啶方案在Ⅱ期研究中即使使用了預防性升白治療，嚴重中性粒細胞減少仍然達到58%，3～4度血小板下降達到15%，神經性病變所致衰弱為18%。近期研究採用單周紫杉醇+氟尿嘧啶+LV方案提示有效的同時副作用減少。如果可行，紫杉醇+S-1也是可選方案。也有對紫杉醇+順鉑+VP-16的Ⅱ期研究提示該方案也有較高的有效率。

（2）多西他賽：DCF方案。

TAX 325將DCF方案和PF方案進行了對比研究，該研究納入457例患者。DCF組有效率、TTP和2年生存率均優於PF組（有效率：37% vs 25%，TTP：5.6個月 vs 3.7個月，2年生存率18% vs 9%）。雖然DCF組3～4度腹瀉、白細胞下降均高於PF組，但其在臨床獲益方面優於PF組。基於上述結果FDA和EMA批准該方案用於晚期胃癌。但該方案聯合中順鉑是否有用尚不明確，因為有Ⅱ期研究提示多西他賽聯合氟尿嘧啶有效率和生存時間與TAX325中三藥方案相似（有效率38%，中位生存9.5個月）。目前也沒有證據提示DCF和ECF有無差異。

雖然有Ⅱ期隨機對照研究對DCF和ECF進行了頭對頭的對比，但檢測效能尚不足以證實DCF方案的優勢。雖然DCF組有效率和中位生存時間存在優勢，但重度中性粒細胞減少和中性粒細胞缺乏伴發熱均高於對照組。改良DCF方案在保留了有效性的同時提高了耐受性。多西他賽+卡培他濱方案也有較多研究，其中卡培他濱採用825mg/m2連續口服或者1000mg/m2，口服14天停用7天。該方案有效率為39%～46%，中位生存時間為8.4～15.8 個月，中位TTP為4.2～6.1個月。尚無隨機對照研究將該組合與ECF和DCF方案進行對比。

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奧沙利鉑為主的化療方案

有3個隨機對照研究直接對比了奧沙利鉑和順鉑的療效。結果提示奧沙利鉑不劣於順鉑。將3個研究進行薈萃分析的結果提示奧沙利鉑優於順鉑。骨髓抑制和脫髮方面優於順鉑，但神經毒性和腹瀉高於順鉑。

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伊立替康為主的化療方案

伊立替康為主的化療方案 目前研究的方案有伊立替康聯合氟尿嘧啶（5-FU）、順鉑、多西他賽以及奧沙利鉑。法國的隨機II期研究提示FOLFIRI方案優於5-FU/LV以及5-FU/LV+順鉑（有效率分別為40%、13%、27%；mPFS分別為6.9、3.2、4.9個月；mOS分別為11.3、6.8、9.5個月）。

法國的Ⅲ期隨機對照研究對比了FOLFIRI和ECX的療效，雖然FOLFIRI方案在mTTP上略優於ECX（5.1個月 vs 4.2個月，但在mPFS、mOS和有效率上沒有差異。不過FOLFIRI方案耐受性更好。伊立替康聯合順鉑（IP）方案耐受性好，特別是採用周方案時。JCOG9912研究提示IP方案優於IF（伊立替康聯合氟尿嘧啶）方案（有效率：38% vs 9%，mPFS：4.8個月 vs 2.9個月），但IP方案3～4度不良反應更常見。

伊立替康聯合多西他賽方案可以聯合或者不聯合順鉑。Ⅱ期研究雖然提示有效率高達54%，mPFS為7.1個月，mOS為11.9個月，但不良反應也較重（腹瀉、白細胞下降、乏力、血栓）。伊立替康聯合奧沙利鉑方案有效性高，毒性可耐受。三藥聯合的FOLFOXIRI方案在Ⅱ期研究中有效率高達67%，mTTP和mOS分別為9.6個月和14.8個月。3～4度不良反應包括中性粒細胞下降（12%）和嘔吐（8%）。採用伊立替康聯合奧沙利鉑和多西他賽的Ⅱ期研究提示該方案有效率為50%，mPFS和mOS分別為6.5個月和11.5個月。3～4度不良反應包括48%中性粒細胞下降，其中8%合併發熱，腹瀉、嘔吐和黏膜炎分別為10%、8%和5%。

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