概況

據FDA統計，2019年共批準了48個新的分子實體。這個數字雖然並沒有打破2018年59個獲批的記錄，但是反觀2016年FDA僅批準了22種藥物，2017年批準46個新藥，總體趨勢還是上升的。本文將逐一盤點2019年獲批新藥的亮點。

最大贏家

諾華毫無疑問地成為2019年最大贏家，共獲得了FDA六種新藥批準，而且與輝瑞(Pfizer)去年的情況不同(2018年輝瑞公司獲批了四個癌症領域的新藥，而2019年這個數字卻減少到只有一個)，諾華獲批的新藥涉及多個疾病領域(表1)。除了羅氏(Roche)，默克(Merck)，第一三共(Daiichi
Sankyo)和艾伯維(AbbVie)各獲批了兩個新藥，其他公司都隻獲得了一個批準。值得注意的是百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)，是唯一一家在2017年和2018年均未獲得新藥批準的大型制藥公司。BMS在2019年出手豪邁，以740億美元收購Celgene後，2019年終於迎來了新的藥物Reblozyl,
獲批用於治療地中海貧血症。另一個值得注意的現象是，2019年新藥獲批的缺席者更加多了，包括葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)，吉祥德(Gilead)和梯瓦(Teva)等一眾大型藥企都沒能有所斬獲。

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表1. 諾華2019年FDA獲批新藥

腫瘤領域

羅氏(Roche)的Rozlytrek加入了與拜耳(Bayer)和Loxo(被禮來公司收購)的維特拉克維(Vitrakvi)戰役，成為第三款獲批「不限疾病類型」的藥物。它被批準用於治療與Vitrakvi具有相同適應症的NTRK基因融合固體瘤以及ROS1陽性的非小細胞肺癌。

羅氏的Polivy和百濟神州的Brukinsa均獲得淋巴瘤的批準，Brukinsa是中國首個獲得FDA批準的藥物。值得一提的是，Karyopharm公司的Xpovio在坐雲霄飛車之後終於獲得了FDA的親睞，獲得了評審專家組的投票加速批準。盡管其三期臨床實驗正在進行，但FDA表示，該藥物的加速審批程序是為了進一步加快對治療嚴重疾病和滿足未被滿足的醫療需求的藥物的審批。

此外，強生子公司Janssen的Erdafitinib被獲批用於治療鉑療法後疾病進展的FGFR3/FGFR2突變的晚期或轉移性膀胱癌,這也是FDA批準的首款針對膀胱癌的靶向藥物。另一款備受矚目的藥物當屬諾華公司的Alpelisib，這是首個靶向PI3K突變的乳癌抑制劑，PI3K信號通路是幾十年前被劉易斯.坎特雷(Lewis.Cantley)等人發現，在眾多癌症發生發展過程中起著重要作用，該藥物可能會衍生到治療更多適應症。另外，在2019年，一共有3款抗體-藥物偶聯物(ADC)獲批，包括羅氏公司的Polivy，安斯泰來公司的Padcev以及第一三共/阿斯利康公司的Enhertu。至此，FDA累計批準了7款ADC藥物(表2)。

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中國零突破

2019年11月，百濟神州(BGNE.06160.HK)方面宣布，公司自主研發的 BTK 抑制劑澤布替尼(英文商品名：BRUKINSA™，英文通用名
zanubrutinib)通過美國FDA加速批準，用於治療既往接受過至少一項療法的套細胞淋巴瘤(MCL)患者。澤布替尼是一款口服的針對BTK的小分子抑制劑，能最大程度減少脫靶效應帶來的毒副作用。澤布替尼成為迄今為止第一款完全由中國企業自主研發，在FDA獲準上市的抗癌新藥，實現中國原研新藥出海「零的突破」。這也是百濟神州首款獲批的自主研發產品。

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罕見病和抗生素

緊隨其後，罕見疾病藥物和抗生素分別獲得了多個批準。包括兩種針對卟啉症的新藥：Alnylam公司開發的siRNA藥物Givlaari，以及Clinuvel公司的Scenesse。值得一提的是輝瑞公司「管線外藥物」
Vyndaqel，被獲批用於治療甲狀腺素蛋白介導的淀粉樣變性病(ATTR)，這也是ATTR領域獲批的第三種藥物。此前獲批的兩款針對ATTR的藥物都是RNAi，分別是Alnylam的Onpattro(siRNA)和Ionis的Tegsedi(ASO)。Vyndaqel則被批準用於ATTR的心肌病，跟兩款RNAi藥物適應症稍有差異。

非營利性全球結核病藥物開發聯盟獲得了治療耐藥性肺結核的新藥，2019年8月，
Nabriva公司向市場推出了一種新型抗生素：Xenleta，這是一種針對蛋白質合成結合位點不同於老款的抗生素藥物。隨著耐抗生素細菌的增加，醫療保健提供者正在從制藥商那裡尋找新的解決方案。Nabriva公司的Xenleta獲得了FDA的批準用於治療社區獲得性細菌性肺炎(CABP)。Xenleta有口服和靜脈注射兩種劑型，這家愛爾蘭制藥商表示：每年大約有500萬美國人受到CABP的影響。

另外，Vertex的最新囊性纖維化療法Trikafta於10月獲得批準，這比預期提前了近5個月；Global Blood
Therapeutics針對鐮狀細胞療法Oxbryta提前三個月獲得批準。」業內專家表示：FDA快速批準可能是一個積極的警告信號，一方面表面該領域有未被滿足的臨床需求，另一方面表明FDA正在批準的治療方法僅比現有藥物好一些。也有人擔心過度使用加速批準和缺乏對確證研究的監督，這些昂貴的新產品卻對現有療法幾乎沒有改善，這將繼續對患者不利。比如Biogen針對阿爾茨海默氏症患(AD)的藥物aducanumab，在無效性分析失敗後，公司放棄了該藥物的申請，但幾個月後又復活了。業內人士表示：「綠燈將被解釋為Sarepta
2.0，這將進一步削弱循證醫學的標準」。此外，FDA已經發布了預計在明年加速批準10到20種真正創新的療法，包括細胞和基因治療。

三種新興治療模式的崛起

正如上文所述，FDA正在加速批準新興的治療模式。2019年，諾華治療SMA的基因療法Zolgensma，Alnylam公司治療急性肝卟啉症的RNAi療法Givlaari，以及基因泰克公司的「不限癌種」的精準療法Rozlytrek，三種新興治療模式均獲得了FDA的快速批準
。值得注意的是，這三種治療模式都不是第一次獲批，這也充分表明，新興治療模式得到來整個醫藥行業的肯定和重視，已經從概念演進成一種可實際操作的治療手段，未來將造福更多的患者。

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Zolgensma：基因療法

活性成分: onasemnogene abeparvovec

疾病: 脊髓性肌肉萎縮(SMA)

最高銷售額估計: 19億美元

批準日期: 2019年5月24日

公司: 諾華Novartis

諾華公司治療嚴重1型SMA患者的基因療法Zolgensma是本年度最受關註的藥物之一。 諾華公司將其價格定在212.5萬美元(425000/年, 5年)。這是一種用於治療病人的一次性藥物，價格創下了歷史最高紀錄。在該藥上市的第一個完整季度，諾華的市場銷售表現強勁，該公司公布第三季度收入為1.6億美元，超出分析師60%的預期。

這是繼2017年12月Luxturna之後FDA批準的第二款在患者體內使用AAV(腺相幹病毒)的基因療法。Luxturna是首次用AAV運輸的基因療法，此療法利用AAV將健康的RPE65基因引入患者眼睛視網膜細胞中，讓患者生成正常功能的蛋白，用於矯正基因缺陷引起的視網膜病變(IRD)的患者。與
Luxturna局部給藥不同的是，Zolgensma是第一款基於AAV載體全身性遞送的基因療法，它的成功是基於AAV遞送技術的基因療法的新突破，也標誌著其安全性和整個商業化流程獲得了FDA 的正式認可。

此外，在體外對細胞進行基因改造，然後將經過基因工程改造的免疫細胞回輸到患者體內的CAR-T療法，也是基因療法的一種。2017 年8 月30 日，諾華公司CAR-T療法Tisagenlecleucel(CTL019，商品名：Kymriah)獲美國FDA 批準上市，成為全球首個上市的自體細胞CAR-T 療法，用於治療25
歲以下急性淋巴細胞白血病的復發或難治性患者。同年10月18日， FDA批準了Kite制藥的CAR-T 療法 Yescarta(axicabtagene ciloleucel，KTE-C10)，用於治療其他療法無效或既往至少接受過2種方案治療後復發的特定類型的成人大B細胞淋巴瘤患者
。雖然近兩年FDA都沒有批準新的CAR-T療法，但這個領域正在飛速發展，國內多家生物技術公司都積極布局該領域，未來可能迎來新的爆發。

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Rozlytrek：「不限癌種」療法

活性成分: entrectinib

疾病: ros1陽性非小細胞肺癌和NTRK融合陽性腫瘤

最高銷售額估計:7億美元

批準日期:2019年8月15日

公司:羅氏

羅氏靶向驅動癌症的NTRK基因融合和ROS1基因變異的Rozlytrek，成為繼Keytruda(Merck)和Vitrakvi(Loxo/Bayer)之後，美國FDA批準的第三款「不限疾病類型」的抗癌療法。這款新藥直接與拜耳公司的Vitrakvi對抗，它每月17050美元的標價比Vitrakvi每月32,800美元的標價低了近50% 。

Vitrakvi和Rozlytrek在攜帶NTRK基因融合的患者中，分別達到81%和57.4%的總緩解率。雖然NTRK基因融合已在乳癌、結直腸癌和甲狀腺癌等腫瘤類型中發現，但是攜帶NTRK基因融合變異的患者不到腫瘤患者總數的1%。雖然這種「不限癌種」療法能夠治療多個腫瘤類型，但是患者需要接受特定的基因檢測，來確定是否攜帶特定的基因突變以獲益，而實際上適合接受治療的患者人數並不多。但這類將精準的基因檢測跟靶向療法甚至跟免疫查驗點藥物相結合可能是未來開發「廣譜療法」的主要方向，而篩選患者的生物標誌物將是擴展療法使用範圍和療效的關鍵。

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Givlaari：RNAi療法

活性成分: givosiran

疾病:急性肝卟啉症

最高銷售額估計:5億美元

批準日期:2019年11月20日

公司:奧尼蘭姆(Alnylam)

這是Alnylam繼2018年Onpattro首次獲批之後的第二個siRNA療法。FDA於2019年11月批準Givlaari
(givosiran)用於治療急性肝卟啉症，這是一種導致有毒卟啉分子積聚的遺傳性疾病。FDA的批準是基於一項三期臨床試驗的結果，該結果顯示，與安慰劑組相比，接受Givlaari治療的患者疾病發作次數降低74%。

RNAi療法的穩定性和精準靶向遞送一直是其研發過程中的挑戰。Onpatttro是使用脂質奈米顆粒(LNP)遞送的siRNA療法，它仍然存在著較大的毒副作用。而今年獲批的Givlaari首次使用了基於GalNAc修飾的RNAi療法制造技術，該技術是利用GalNAc與肝臟細胞的去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)結合，能夠精準靶向肝細胞
。此外，Alnylam採用了最新的ESC修飾技術，進一步提高了RNAi療法的穩定性，並降低了毒副作用。

除了已經獲批的Onpattro和Givlaari以外，Alnylam的 多款RNAi療法也已經進入臨床後期開發階段。其中包括治療血友病的fitusiran，降低低密度脂蛋白膽固醇的inclisiran，以及治療1型原發性高草酸尿症的lumasiran。日前，The Medicines
Company公布了它與Alnylam公司合作開發的
inclisiran的3期臨床試驗的詳細結果：使用ESC-GalNAc遞送技術平臺的Inclisiran不但在治療雜合性家族性高膽固醇血症(HeFH)患者的3期試驗中表現出良好的療效，其藥效長達183天，而且表現出優異的安全性和耐受性，沒有患者出現與治療相幹的肝臟或腎臟異常。Inclisiran是一款靶向PCSK9的創新RNAi療法，採用的給藥方式是皮下注射，相比傳統的抗體藥物有更優越便捷的給藥方式，有望在明年景為第三款上市的siRNA藥物，如果獲得批準，患者只需要每年接受2次皮下注射就可以控制膽固醇水平，這將是首款用於治療患者數目眾多的重磅炸彈siRNA藥物。而就在2019年11月，諾華宣布以97億美金收購The
Medicines Company(NASDAQ：MDCO).

後記

2019年1月，時任FDA局長Scott Gottlieb和生物制品評估和研究主任Peter Marks曾發表聲明：關於推進安全有效細胞和基因療法開發的新政策。據他們預測，2020年後FDA每年將接收200個以上的新興療法的IND, 並批準10個以上的細胞和基因療法。毫無疑問，新興治療方法在未來會取得更多重大進展，並有望獲得FDA批準，讓我們拭目以待。

附錄：2019年美國FDA批準的新藥

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