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罕見病專題之：抗體療法治療地中海貧血症

地中海貧血，又稱珠蛋白生成障礙性貧血，是一類常染色體隱性遺傳病。地中海貧血屬於罕見病，但發病地區並不均勻，在我國北方少見，但在廣東、廣西、四川等地多見，尤其是廣東地區，平均每9個廣東人就有1人攜帶了地中海貧血致病基因。

地中海貧血患者由於珠蛋白基因缺陷而導致血紅蛋白中一種或者多種珠蛋白鏈合成障礙，進而表現為貧血等病理狀態。緣於基因缺陷的龐雜性與多樣性，使缺乏的珠蛋白鏈類型、數量及臨床症狀變異性較大，因此，地中海貧血的種類也比較多，β-地中海貧血是其中的常見類型。

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β地中海貧血是危害最為嚴重的血紅蛋白病，也是目前世界上最常見的遺傳性疾病之一。臨床上按照貧血嚴重程度，可以分為輕型、中間型和重型，輕型多數無明顯症狀；重型患者常在出生後即可有貧血表現，並伴隨著頭大、眼距增寬等特殊的面容改變；中間型患者的表現介於重型和輕型之間，患者發病稍晚。

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目前，β-地中海貧血現今的治療手十分有限，輸血和去鐵治療在目前仍是重要的治療方法。

最近，血液學頂級期刊 Blood 雜誌刊登的一項最新研究為廣大地中海貧血患者帶來新的希望。論文題為：Antibodies against the erythroferrone N-terminal domain prevent hepcidin suppression and ameliorate murine
thalassemia，該研究由牛津大學和輝瑞公司聯合完成。

該研究表明針對ERFE N端區域的抗體可以阻止ERFE與BMP6的相互作用，將可應用於鐵負荷性貧血（長期大量輸血後導致的體內鐵負荷增加）的治療。

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長期以來，人們一直假設存在一種紅血球調節因子，它可以根據紅血球的需求增加鐵的供應量，而ERFE的發現也證實了這一點。ERFE因紅細胞對促紅細胞生成素(EPO)的反應而生成的，並在肝臟中起作用以防止BMP6對鐵調素（hecidin）的刺激。

骨形態發生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)又稱骨形成蛋白，是一組具有類似結構的高度保守的功能蛋白，屬於TGF-β家族。BMP能刺激DNA的合成和細胞的復制，從而促進間充質細胞定向分化為成骨細胞。而鐵調素的抑制可以動員鐵到骨髓中以產生紅細胞。

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論文作者João Arezes等人發現在應激性紅細胞生成條件下，ERFE出現異常的大量循環，例如在β地中海貧血患者中。這將促進組織中鐵的積累，極大地增加了這些患者的發病率。

因此，研究者開發了抗ERFE的抗體，從而防止鐵調素抑制。此外，研究人員在β-地中海貧血小鼠模型（Hbb(th3/+) mice）中注射了ERFE抗體，有效地改善了小鼠地鐵負荷表型。

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研究者進一步利用ERFE抗體研究ERFE的具體作用機制。他們通過研究證明ERFE與BMP6具有納摩爾級的高度親和力，同時也能與BMP2和BMP4結合（親和力稍弱）。他們發現BMP6可結合到ERFE的N端結構域，即便是截短的、僅具ERFE的N端結構域的多肽也足以在Huh7肝癌細胞小鼠模型及野生型小鼠中引起鐵調素的抑制。

針對N端結構域的抗ERFE抗體阻止了ERFE處理的Huh7肝癌細胞小鼠模型和EPO處理的小鼠中的鐵調素抑制。

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最後，João Arezes等觀察到抗ERFE抗體處理的β-地中海貧血小鼠模型中，脾腫大、血清和肝臟鐵含量高等症狀得到明顯改善，與此同時紅細胞和血紅蛋白增加，網織紅細胞數量下降。

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總的來說，本研究證明了ERFE可以直接與BMP6結合，並且具有高親和力（納摩爾級），而針對ERFE N端結構域的抗體可以阻止ERFE-BMP6的相互作用，這一研究結果為鐵負荷性貧血新療法的開發提供重要的理論依據和指導意見！

論文鏈接：

https://doi.org/10.1182/blood-2019-130246

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該專欄由生物世界推出，致力於報導罕見病領域最新研究進展、孤兒藥、政策等資訊，為醫療專業人士、生物醫藥從業者、政策制定者，以及罕見病患者和家屬提供最專業最及時的罕見病資訊。

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