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從歷史視角來看，細胞療法，或者更準確地說基於細胞的基因治療，是代表著疾病的藥物干預已進入新紀元的一個重要標誌。以藥物為手段對疾病進行干預，已經歷了化學藥物干預的第一個紀元和生物藥物干預的第二個紀元，而如今醫學治療已經進入細胞療法的第三紀元。
2017年8月30日美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）在其網站發布了題為「FDA批準第一個基因療法在美國上市」的消息，披露FDA批準諾華制藥公司（Novartis Pharmaceu-ticals
Corp）研發的一個基於細胞的基因療法Kymriah（tisagenlecleucel）用於某些兒童和年輕人患復發或難治性急性淋巴細胞性白血病（ acute lymphoblastic leukemia, ALL）的治療。
ALL是一種骨髓和血液系統的惡性腫瘤，在美國發展迅速，是最常見的兒童癌症。Kymriah是一種基因修飾自體T細胞免疫療法，獲準用於25歲以下有B細胞前體ALL的腫瘤治療。患者個體自身T淋巴細胞表面經基因修飾，含有一個被稱為嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）的特異性蛋白，可引導T細胞靶向並殺死表面表達一個特異性抗原（CD19）的白血病細胞。
事實上，Kymriah代表了用基因工程化T細胞所實施的一種過繼細胞免疫治療（adoptive cellular immunotherapy）。FDA專員Scott Gottlieb醫學博士認為，這項技術的應用已經使醫學創新進入一個新前沿，用重構患者自身T細胞治療致死性癌症。
從歷史視角來看，細胞療法，或者更準確地說基於細胞的基因治療，是代表著疾病的藥物干預已進入新紀元的一個重要標誌。以藥物為手段對疾病進行干預，已經歷了化學藥物干預的第一個紀元和生物藥物干預的第二個紀元，而如今醫學治療已經進入細胞療法的第三紀元。
1.藥物疾病干預的三個紀元
以藥物為技術手段，對疾病進行干預，達到治愈的目的。這是人類的一個古老的行為。西元前221年至西元220年，中華民族的《黃帝內經》中就有13個治療疾病的藥方。此後，傳統的中醫藥學更是積累了豐富的中醫中藥治療人類疾病的經驗。人類使用鴉片及其天然活性成分嗎啡也有長達5000年的歷史。在現代科學技術充分發展的條件下，古老經驗性用藥的物質基礎才得到充分的證明。
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藥物干預的三個紀元的概念，主要是從科學技術對人類藥物干預歷史進程產生質的影響角度出發，分析每個紀元關鍵技術里程碑的帶動與輻射作用，從中發現一些規律性變化與發展趨勢。另外，藥物干預的三個紀元之間的關係並非是取代性的，而是疊加性的，甚至是相互促進的。
醫學的一項最重要的進步是對疾病診斷。這是基礎醫學和臨床醫學兩大學科對醫學進步的貢獻。根據世界衛生組織國際疾病分類（International Classification of Diseases，ICD）的第10次修訂本（ICD-10）數據，人類疾病有2468種大類、19707種小類。
醫學的另一項最重要的進步是利用藥物作為手段對疾病進行干預即治療。1763年英國醫生Edmund Stone就從柳樹皮中提取了水楊苷。1899年德國拜耳公司將第一個化學合成藥物阿司匹林（來自於水楊苷）推向市場，開啟化學藥物治療時代，開辟了藥物干預的第一個紀元。
2.藥物干預的第一紀元
在化學藥物治療時代裡，在需求、技術、社會方面分別呈現以下主要特征。
2.1 疾病需求是化學藥物研發應用的主要驅動力
疾病需求決定著化學藥物的種類與品種，決定著研發資源的集中度與配置，決定著應用的方向與重點。疾病需求的變化也決定著上述變化。
自19世紀以來，尤其是第二次世界大戰以後，衛生和生活條件的改善使人類健康狀況大幅度改善，人類預期壽命大幅度延長。衛生健康事業發展，大規模預防傳染病的疫苗的應用以及人類居住條件的改善解除了天花、鼠疫等經典烈性傳染病對人類健康的威脅。
但是，流感、結核病、愛滋病等某些傳染病仍然威脅一些國家與地區人群健康。一些微生物跨物種傳播使禽流感病毒、伊波拉病毒的人群感染以新發、再發傳染病的方式威脅某些地區人群的健康。
預期壽命延長使全球人口趨於老齡化。衰老成為疾病的主要危險因素。癌症、心腦血管疾病、糖尿病、阿爾茲海默病、骨質疏松、肥胖症、疼痛等慢性非傳染性疾病逐步成為全球人類健康的主要威脅。這一疾病譜的變化牽引著化學藥物研發應用的方向與重點。
全球現有2600多種化學結構完全不同的化學實體藥物。如果加上基本分子組合、結構修飾等，上市藥物有10000多種。上述藥物可治療1100多種大類疾病。目前，研究與經費投入最熱的領域是癌症、糖尿病等。然而，阿爾茲海默病、疼痛、精神分裂症等則研發資源明顯投入不足。機制不清、研發商業風險高是重要的原因。
2.2 藥物技術研究已經從以活性化學成分為核心轉向以藥物分子靶向受體為核心
經典的藥物研發模式是以活性化學成分為核心的。首先找到一種在實驗動物身上呈現某種藥理學作用的毒素、草藥或其他植物材料，從中分離出活性化學成分；再確定其分子結構並尋找方法來合成該化學分子；最後鑒定其生物活性。其後也可對該化學分子進行結構修飾，使其優化來降低使用劑量，提高療效。
目前經常使用的433種藥物分子實體，絕大多數是以上述經典藥物發現方式找到的。這一方式主導了從20世紀初到20世紀中葉化學藥物開發進程，並且顯示出兩個重大的缺陷：一是對於藥物作用的分子或細胞靶點知之甚少；二是需要合成大量具有成藥潛力的化合物，並且使用大量的動物實驗進行檢測，研發成本巨大，十分耗時耗力。
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事實上，藥物研究的受體理論與定量藥理學分析方法一直與經典藥物開發模式相伴而行，到20世紀中下葉後逐步成為藥物研發的主流。在過去的幾十年裡，以藥物分子作用靶點為核心的化學藥物研發模式逐步取代「黑匣子」傳統模式。
受體理論對化學藥物研發的重要影響在於使化學藥物更具明確的靶向性，其研究活躍、產出較多的是腫瘤和心血管疾病藥物研發領域。在腫瘤治療上，目前約有50餘種小分子抗腫瘤靶向藥物。靶向藥物施用的靶向治療效果好，且副作用小於常規化療方法而備受醫生和患者青睞，只是所需費用高昂。由於新藥物靶點發現困難，針對相同靶點或受體的藥物開發在業內具有普遍特點。
2.3 政府嚴格監管使用控制與高新技術產業拉動之間的平衡形成了醫藥產業穩定增長的格局與態勢
各國對藥物研發與上市均採取嚴格監管的政策與法律，其中臨床試驗是重點監管階段，安全性與有效性是監管的重點。就化學藥物而言，高風險是一個首要的特點。
一般認為，化合物的成藥概率為1/5000，而只有10%臨床試驗的藥物可獲得批準。這就導致了藥物研發的長周期和高投入。研發一個創新藥物需要10~15年時間。21世紀初，一個創新藥物總體研發經費需要約8億美元。該費用到2013年已經上升到10億美元。
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創新藥物研發回體現了對高新技術與人才的依賴，需要以專利為核心的智慧財產權和高度專業化人才的支撐。因此，創新藥物研發是一個系統性極強的工作，任何一個環節出現不可克服的問題都將導致藥物研發失敗。然而，創新藥物研發又有高回報的特點。新藥上市後可得到高額收益。
普遍的藥物研發分工為：小型公司在風險投資支持下從事藥物的臨床前研究，等到臨床試驗出現良好成藥性前景時，其產品技術大多為大型制藥公司所並購。拜耳公司120年前將生產染料的化工公司轉向化學制藥，啟動了制藥工業的發展。
全球藥物市場在過去50年迅速擴大，總市值平均每6年增加一倍。2017年，全球藥物市場總銷售額為1.128×1012美元，年增長率為4.81%，占全球GDP的1.5%，世界排名前15位的制藥企業市值占總市場規模的約50%。在全球藥物市場的占比上，北美地區為40%，中國為20%，歐友邦家為22%，日本為8%，其他國家為10%。
3.藥物干預的第二紀元——生物藥物
1922年加拿大多倫多大學Frederick Grant Banting和 Charles Herbert Best發現胰島素，並用動物來源的胰島素治療糖尿病患者，開啟了生物藥物的時代。1982年美國禮來制藥公司將世界第一個基因工程藥物——重組人胰島素推向市場，使藥物干預進入第二紀元。在生物藥物紀元中，其需求、技術、社會的特征有了一些新變化。
3.1 生物藥物滿足了許多災治疾病的用藥需求
價格低廉、安全有效基因重組人胰島素的大規模應用使廣大糖尿病患者大為受益。促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）使慢性腎衰貧血患者有藥可用。組織型纖溶酶原激活物（tPA）、尿激酶可治療心肌梗死。生長激素（growth hormone，GH）可治療侏儒症。缺乏有效藥物的硬皮病有了β干擾素可用。抗腫瘤壞死因子的抗體藥物使難治的類風濕關節炎（ rheumatoid
arthritis, RA）得以緩解。
一大批腫瘤的治療性抗體顯示良好的療效。截至2016年6月，美國FDA批準了72個靶向抗腫瘤藥物，其中有24種靶向抗體藥物。針對免疫檢測點的抗體藥物，包括施貴寶公司的抗-CTLA-4抗體藥物Ipilimumab、抗PD-1抗體藥物（MSD公司的Pembroli-zumab、BMS公司的Nivolumab）、Genetech/Roche公司的
Atezolizumab（抗PDL-1）等對難治的實體惡性腫瘤顯示了良好的療效。
上述生物藥物總體安全，有一定療效和高於30%的患者反應率。
3.2 生物藥物具有明確的靶向性
生物藥物靶點明確，作用機制較清楚，其高選擇性規避了「脫靶」效應造成的副作用，比小分子化學藥物更安全。尤其是抗體藥物，以其與抗原作用的特異性而備受研發人員的青睞。
3.3 單克隆抗體藥物成為生物藥物發展的帶動品種
抗體藥物針對性強、臨床失效風險小。與小分子化學藥物相比，抗體藥物研發時間短、花費少，市場增長迅速。因此，抗體藥物已是大型制藥企業和中小型藥物研發公司的重點研發對象，前景看好。
4.藥物干預的第三紀元——細胞治療
如今，藥物干預進入細胞治療的第三紀元。首先，讓我們回顧一下這一紀元的主要里程碑事件。
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20世紀80年代，人們在進行骨髓移植時，不經意地發現T細胞有治療用途。整體骨髓移植物中的T細胞顯示了抗腫瘤活性。過繼性T細胞轉輸（adoptive T cell transfer， ACT）既可有移植物抗腫瘤反應，也可產生移植物抗宿主反應（graft-versus-host disease，GVHD）的毒副作用。
鑒於同種異體T細胞的副作用，研究者把視線轉移到自體T細胞。在這方面，美國國立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）的Rosenberg博士可謂是利用ACT治療癌症的先驅者。1985年，Rosenberg研究小組首次進行自體輸註淋巴因子活化的殺傷細胞（lymphokine-activating
killer，LAK）佐以白細胞介素-2（IL-2）治療轉移性腫瘤患者。高劑量IL-2體內注射可導致患者產生毛細血管滲漏綜合征，導致LAK輸註技術試驗擱淺。1987—1994年間，Rosenberg研究小組開展了腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor-infiltrating
lymphocyte，TIL）治療轉移性黑色素瘤研究，其中一項研究（88例觀察）表明有效率為34%。TIL制備過程較龐雜，且其多克隆特性使其腫瘤特異性難以充分體現。2006年，Rosenberg研究小組首次報導用腫瘤相幹抗原MART-1（melanoma antigen recognized by T cells 1）特異性T細胞受體（T cell
receptor，TCR）基因修飾的T細胞過繼治療腫瘤患者。
腫瘤特異性自體T細胞基因工程技術可培育出稱之為基因工程TCT-T細胞，在研究上處於與 CAR-T細胞技術相並行的狀態，代表著 T細胞工程化抗腫瘤的兩大方向。目前 TCT-T技術在實體惡性腫瘤領域廣泛試用。靶向 NY-ESO-1的TCR-T細胞技術因其殺瘤譜廣、毒副作用小而備受青睞。一些學者寄希望於此項技術可針對惡性腫瘤發生發展過程中頻發的突變抗原（mutated
antigen），使腫瘤個體化治療更具針對性。
1989年以色列科學家Eshhar研究小組首次報導具有抗體特異性的CAR。在治療血液系統B淋巴細胞腫瘤上，以CD19為靶點，2011年賓夕法尼亞大學June教授報導CAR-T細胞治療慢性白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL），2013年紐約紀念斯隆-凱特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer
Center）的Sadelain博士、2014年賓夕法尼亞大學的Maude博士和2016年西雅圖福瑞德·哈金森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）的Turtle博士等多個實驗室報導用CAR-T細胞治療ALL，獲得了 70%~90%的高反應率和持久療效。
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2017年8月，諾華制藥公司將 CAR-T細胞技術以Kymriah產品方式推向市場，開辟了細胞治療的新紀元。同年10月18日，美國的Kite制藥公司靶向CD19的CAR-T細胞療法（Yescarta，axicabtagene
ciloleucel）也被美國FDA批準上市，用於患有復發性或難治性大B細胞淋巴瘤的成人的二線或二線以後的治療。盡管CAR-T細胞療法在使用上面臨嚴重副作用的風險，美國FDA還是審慎地、有條件地批準了這項劃時代的技術。
以CAR-T細胞療法為代表的細胞治療紀元的需求、技術、社會的特征也出現一些新變化。
4.1 細胞治療在需求上針對更加龐雜難治性疾病
Kymriah以難治性或復發性ALL為適應症。Yescarta治療大B細胞淋巴瘤也是如此。治療適應症基本上是化療、靶向藥物、骨髓移植治療後均無效的病例，屬於二線或二線以後治療方案。一些在研的項目還選擇難治性的BLL和多發性骨髓瘤。
當然目前獲準的CAR-T細胞療法有效性僅局限於血液系統B淋巴細胞惡性腫瘤，對於大多數血液系統非B淋巴細胞的惡性腫瘤以及實體腫瘤尚未找到有效的治療策略。
4.2 細胞治療在技術策略上是以細胞為給藥載體，以合成的基因表達蛋白為作用分子，以細胞工程、抗體工程、基因工程技術和合成生物學為技術支撐
細胞工程是細胞治療的輸註與效應基礎。細胞療法選擇了在體外可增殖生長的T淋巴細胞為效應細胞，從而解決了大多數成熟正常體細胞在體外數量無法擴增的問題，成為細胞工程在人體成功應用的典范。CAR-T細胞療法利用抗體工程技術，將單克隆抗體片段作為治療的靶向分子，發揮了單克隆抗體的高度抗原特異性的優勢。
CAR-T細胞技術利用基因工程技術和合成生物學技術成功合成了一個人工合成T細胞表面受體基因，並在體外通過逆轉錄病毒或慢病毒載體將該基因轉染給患者自身T細胞，使其CAR細胞外端為特異性抗體片段，與腫瘤靶細胞表面靶抗原結合，而細胞內端是介導T細胞信號轉導的正常分子，可介導T細胞活化，產生殺傷功能。
這一人工合成的CAR可謂是藥物受體學說在21世紀的創新應用。基因工程和合成生物學技術為細胞療法提供了賦能支撐。最後，腫瘤學、腫瘤免疫學為細胞治療提供了科學學科支撐。
4.3 政府和社會有效應對 CAR-T細胞療法新技術的高風險挑戰
CAR-T細胞療法之所以最終上市還在於其對難治性腫瘤的有效治療。最初，一個典型病例使這項新技術展現美好前景。2012年4月，一個名字叫Emily Whitehead患有ALL的6歲女孩，在經過兩輪化療後病情仍然趨於惡化，她接受了Carl H.
June博士團隊的CAR-T細胞療法。治療使Emily產生強烈的副作用反應，一度昏迷。但是她後來蘇醒並逐漸康復。後來骨髓檢查時發現，她的白血病細胞奇跡地消失了！學術界後來發現這一副作用主要是細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）所致。
2014年，美國NCI兒科臨床組專家用治療類風濕關節炎的抗白細胞介素（IL）-6的抗體藥物治療CRS，取得良好療效。在某種意義上說，在患者及其家屬的積極配合下，從事臨床試驗的醫生、科學家不斷進行基於問題解決的創新探索，這是CAR-T細胞療法成功問世的重要科技因素，為監管科學打下了堅實的基礎。
另外，政府監管創新更是關鍵因素。以CD19分子為靶點的CAR-T細胞療法治療B淋巴細胞腫瘤一度有三個制藥企業處於研發領跑狀態：大型的與June博士合作的諾華制藥公司、小型的與Rosenberg博士合作的Kite制藥公司以及與Sadelain博士合作的Juno制藥公司。2016年，在Juno制藥公司治療ALL的JCAR015臨床試驗中，出現了5例患者死亡，其與腦水腫有關。同年7月，該項目停止進行臨床試驗。2017年3月，Juno公司宣布終止JCAR015項目。盡管另外兩個公司的產品最終得以上市，但是，鑒於CAR-T細胞可引起致死性CRS以及某些神經系統毒副症狀，在批準Kymriah上市的同時，美國FDA採取了兩個重要措施：一是拓展了抗IL-6抗體藥物Actemra（tocilizumab）在CAR-T細胞療法所致CRS的治療適應症；二是要求Kymriah產品進入風險評估和減災戰略（REMS）相幹程序中，對實施CAR-T細胞療法的臨床醫療機構與研究應用人員提出了相幹技術要求，從而確保藥物的益處大於風險，確保其安全使用。美國FDA以優先審評和突破性療法程序來審理Kymriah，保證其既盡快上市，又風險可控。
研究所簡介
國際技術經濟研究所（IITE）成立於1985年11月，是隸屬於國務院發展研究中心的非營利性研究機構，主要職能是研究我國經濟、科技社會發展中的重大政策性、戰略性、前瞻性問題，跟蹤和分析世界科技、經濟發展態勢，為中央和有關部委提供決策咨詢服務。「全球技術地圖」為國際技術經濟研究所官方微信帳號，致力於向公眾傳遞前沿技術資訊和科技創新洞見。
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