新型冠狀病毒肺炎合併肝臟損傷的預防及診療方案指南與規范

在萬眾一心奮力抗擊新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的特殊歷史時刻，中國醫師協會消化醫師分會聯合中華醫學會肝病學分會，發揮自身的學術資源優勢，組織多學科、多專業、多層次的專家共同編寫了《新型冠狀病毒肺炎合併肝臟損傷的預防及診療方案》（以下簡稱《方案》）。《方案》的編寫過程，體現了以下幾個特點：（1）編寫隊伍具有代表性。編寫小組中既有一線抗疫專家，又有領域內權威專家，涵蓋了華北、東北、華東、中南、西南、西北6大區域的17家單位，特別邀請了武漢本地專家及馳援武漢的專家，從而確保《方案》的科學性、嚴謹性、實用性和權威性。（2）編寫隊伍專業構成多元化。編寫團隊中既有肝臟病學專家，也有感染病學專家，同時還邀請了《中華肝臟病雜誌》《臨床肝膽病雜誌》《肝臟》雜誌社的三位主編，從編輯學的角度給予指導。（3）組織運作協同高效。編寫專家精心籌劃、明確分工、通力合作、高效運轉。

《方案》的核心理念是，堅持實事求是的原則，努力做到指導性、實用性、前瞻性的有機統一。第一個要點是對事實做出正確的基本判斷。臨床觀察以及文獻調研發現，COVID-19合併肝損傷的發生率相對較高，但多數病情相對較輕，所以不宜過分強調肝損傷問題而推薦過多的藥物治療。第二個要點是客觀分析梳理肝損傷的原因。COVID-19合併肝損傷的發生原因是多方面的，在積極治療原發病的基礎上，要盡可能區分不同因素給予有針對性的處理，而非簡單地推薦保肝藥物。「不過多給予藥物治療」是貫穿於整個《方案》的核心理念。第三個要點是一線指導採取開放性態度。目前對於COVID-19合併肝損傷的定義、診斷標準和治療措施尚缺乏系統研究和直接證據，因此本《方案》採取開放性的態度，只明確用藥原則，不推薦具體的藥物，給臨床醫生根據自己的經驗做出分析判斷的空間。最後，實事求是地指出了當前存在的臨床證據不足等問題。

新型冠狀病毒肺炎（世界衛生組織命名為2019-冠狀病毒病，coronavirus disease 2019, COVID-19）是一種 新髮的主要經呼吸道傳播的急性病毒性疾病，其主要特點是傳播快、人群普遍易感，臨床主要表現為發熱、幹咳和乏力，少部分患者有全身肌肉酸痛，重症患者多在發病1周後出現急性呼吸困難和（或）低氧血症，其病死率為1%～3%^［1-3］。臨床實踐和有關文獻報導顯示，部分患者可有不同程度的肝臟生化學異常。為幫助臨床醫生積極預防、及時診斷和有效治療本病相關肝損傷，受中國醫師協會消化醫師分會和中華醫學會肝病學分會委托，邀請國內有關專家，特別是在一線參加COVID-19診斷和治療的肝病和傳染病防治專家，總結分析現有文獻資料並結合自己的臨床實踐，編寫了《新型冠狀病毒肺炎合併肝臟損傷的預防及診療方案》。

由於COVID-19為 新髮傳染病，有關其合併肝損傷的報導多來自觀察性臨床研究，大多對基礎肝臟疾病、臨床用藥等相關因素描述不祥，目前在其定義、發生率、發病機制、臨床表現及診斷和治療等方面，尚存在較多的不確定性。因此，本診療方案只能反映當前的認知水平和實踐經驗，今後將隨著對本病的認識提高和臨床研究證據積累而修正和完善。

本方案只是針對COVID-19合併肝臟損傷的預防和診療，有關COVID-19的診療請參考《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（第七版）。

1 有關定義

COVID-19合併肝臟生化學異常（COVID-19 associated liver biochemistry abnormality），是指在COVID-19發生、發展及治療過程中出現的肝臟相關生化學檢查輕度異常，無論既往是否有基礎肝臟疾病。

COVID-19合併肝臟損傷是指在COVID-19發生、發展及治療過程中出現的肝臟相關生化學檢查明顯異常，即丙氨酸轉氨酶（ALT）或天冬氨酸轉氨酶（AST）≥3×正常值上限（upper limit of normal，ULN），或總膽紅素≥2×ULN，無論既往是否有基礎肝臟疾病。

2 COVID-19合併肝損傷的可能發病機制

2.1 新型冠狀病毒的直接毒性作用

目前有限的屍檢和肝穿刺組織病理學檢查顯示，COVID-19患者肝臟體積增大；肝細胞變性、灶狀壞死伴中性粒細胞浸潤，肝血竇充血，匯管區可見淋巴細胞和單核細胞浸潤，微血栓形成；膽囊高度充盈^［4］。電子顯微鏡下，在肝細胞內可觀察到典型的新型冠狀病毒顆粒，並呈現出細胞病變效應（趙景民教授未發表資料）。有研究發現膽管上皮可表達新型冠狀病毒的受體血管緊張素轉換酶2（angiotensin converting enzyme2,ACE2），因此認為膽管細胞來源的肝實質細胞代償性增生，導致ACE2 在肝組織中的總體表達上調，可能是新型冠狀病毒感染造成肝組織損傷的可能機制之一^［5］。但臨床資料^［1,6］顯示，反映膽管損傷的鹼性磷酸酶（ALP）及γ-谷氨酰轉移酶（GGT）無明顯升高。目前認為，除病毒本身可能導致肝損傷外，全身炎症反應、缺血缺氧再灌註損傷和藥物因素可能是主要原因^［7-8］。

另外，值得注意的是，新型冠狀病毒也可能侵犯其他組織和器官，如心臟、腎臟和肌肉，因而導致血清轉氨酶及心肌或骨骼肌其他酶譜的升高，其中乳酸脫氫酶升高的發生率比轉氨酶升高的發生率更高。

2.2 新型冠狀病毒感染所致的應激與全身炎症反應

部分COVID-19患者發病早期臨床表現較輕，但發病1周左右突然加重^［1］，甚至很快進入多器官功能衰竭狀態。這可能是由於免疫細胞釋放大量炎症細胞因子，如腫瘤壞死因子（TNF）、白介素-6（IL-6）、白介素-18（IL-18）等，導致全身炎症反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和急性呼吸窘迫綜合征，誘發機體缺氧，進一步導致更多細胞損傷、壞死，如此惡性循環，不僅導致肺損傷，也可引起肝臟、心肌、腎臟等多器官損傷^［7］。

2.3 COVID-19所致的肝臟缺血和低氧

低氧性肝炎，又稱為缺血性肝炎、休克肝，常見於嚴重心功能衰竭、呼吸功能衰竭、手術、外傷等各種原因引起的低血壓休克或嚴重低氧血症患者中。病理上表現為，肝小葉中央區細胞壞死，但無明顯炎性細胞浸潤；其臨床特徵為轉氨酶的快速急劇升高（可超過20×ULN），常伴有乳酸脫氫酶升高，肝臟生化異常可隨循環和呼吸功能改善而改善^［9］。COVID-19患者存在不同程度的低氧血症，其中40%以上需要接受氧療^［1］。因此，缺血和低氧可能是重型和危重型COVID-19患者出現肝損傷的主要機制之一。

2.4 原有基礎肝病的激發或加重

COVID-19患者多為成年人，因此有可能存在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染（據報導COVID-19患者中HBsAg陽性率約為6.5%^［10］），慢性丙型肝炎病毒感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等基礎肝病。如果正在接受抗病毒治療的乙型肝炎患者在患COVID-19期間停用抗HBV藥物，可出現肝炎發作；未接受抗HBV治療者接受大劑量激素治療，有可能導致HBV被激活（或再活動）；有NAFLD的患者可能長期存在持續性或波動性肝臟生化指標異常。

2.5 藥物性肝損傷

COVID-19患者，特別是重型和危重型患者常接受多種藥物治療。有報導^［1］顯示，超過50%的患者接受了抗生素靜脈用藥，45%的患者接受了2種以上抗生素的聯合治療，用藥持續時間3～17 d^［11］。另外，患者往往還接受多種抗病毒藥物，中草藥湯劑及其他對症支持治療的藥物。因此，在治療過程中出現的肝損傷也可能與所使用的藥物或藥物間的相互作用有關。

3 臨床表現

在 COVID-19病程中，出現肝臟生化學檢查異常的比例較高，但多數患者僅表現為反映肝細胞損害的ALT和（或）AST輕度升高，而反映膽管損傷的ALP和GGT多無明顯升高^［12-13］。除伴有多系統器官功能衰竭的重型及危重型患者，尚未見本病引起肝衰竭的報導。有綜述提到，伴有糖尿病、高血壓的COVID-19危重型患者容易出現繼發性肝損傷；而在輕型患者中，即使有基礎肝病（如脂肪肝、病毒性肝炎等），也很少出現肝臟生化指標異常率增高或原有肝損傷加重^［7］。

3.1 COVID-19患者轉氨酶升高

在COVID-19患者中， ALT和（或）AST升高的發生率為14%～53%，其中重型患者的轉氨酶升高發生率高於輕型和普通型患者, 需要進入重症監護病房（intensive care unit, ICU）、需要採用機械通氣或病死患者的轉氨酶增高率顯著高於其他患者^{［1,6,11-18］}。重型患者的AST升高率高於ALT升高率，在非重型患者中，AST升高率和ALT升高率相接近。

多數COVID-19患者的轉氨酶為輕到中度升高。但有報導^［11］顯示，個別患者出現ALT增高達7590 U/L，AST達1445 U/L，但是，尚不清楚這些患者是否曾出現嚴重低血壓及嚴重低氧血症，以及是否有基礎肝臟疾病。

3.2 COVID-19患者血清膽紅素升高

最近發表的一項總結了31個省、市、自治區552家醫院共1099例COVID-19患者的大樣本隊列研究^［1］顯示, 總膽紅素升高的總發生率約為10%，其中在重型患者和非重型患者中的發生率分別約為13.3%和9.9%，需要進入ICU、需要採用機械通氣或病死患者的總膽紅素升高發生率高於其他患者（20.8%對比9.8%）。

3.3 COVID-19患者血清轉氨酶及膽紅素同時升高

報導中尚未見到有關COVID-19患者血清轉氨酶和膽紅素同時升高發生率的數據，亦很少見對於轉氨酶水平增高分層比較的報告。單個醫院的多項肝臟生化學指標的聯合分析顯示（丁惠國教授未發表資料）， COVID-19肝臟生物化學指標異常發生率約為37.76%（37/98）;其中：ALT或AST<2×ULN（ULN=40 U/L），或總膽紅素< 1.5×ULN（ULN=17.1 μmol/L）占17.35%（17/98）；2×ULN≤ALT或AST<3×ULN，或1.5×ULN<總膽紅素<2×ULN占13.26%(13/98)；ALT或AST≥3×ULN，或總膽紅素≥2×ULN占7.14%（7/98），在危重型患者中發生率為12.90%（4/31），在普通型患者中的發生率為4.48%（3/67）］。

3.4 COVID-19患者血清白蛋白及凝血酶原活動度（PTA）降低

臨床實踐發現且有研究報導^［11］顯示，重型和危重型患者可出現血清白蛋白水平的降低，一般在26.3～30.9 g/L。有研究^［6］報導凝血酶原時間（PT）在入住ICU患者（n=13）中為12.2 s（11.2~13.4 s），顯著高於非入住ICU患者（n=28）的10.7s（9.8~12.2 s）（P=0.012）。

3.5 急性或慢加急性肝衰竭

急性或慢加急性肝衰竭主要表現為血清膽紅素進行性升高和PTA進行性下降，伴有不同程度的肝性腦病。除發生多系統器官功能衰竭的患者外，尚未見到COVID-19患者合併急性肝衰竭的報導，亦未見到原有基礎肝臟疾病的COVID-19患者出現肝功能急劇惡化或進展至肝硬化失代償期的報導。

4 診斷

對於COVID-19合併肝損傷的診斷，應根據肝臟生物化指標區分其嚴重程度，以及時識別出嚴重肝損傷和急性肝衰竭。在COVID-19患者中往往存在多種可能導致肝損傷的因素，應通過仔細全面的臨床分析，盡可能分清主次，以便於給予有針對性的治療。

4.1 COVID-19相關的急性肝損傷

ALT或AST≥3×ULN，或總膽紅素≥2×ULN，且在排除其他器官組織來源的轉氨酶增高的前提下，可考慮COVID-19合併肝損傷。

4.2 COVID-19相關的急性肝衰竭

以膽紅素升高（>10×ULN）和PTA下降（<40%）及出現Ⅱ期以上肝性腦病為特徵。具體請參照《肝衰竭診治指南(2018 年版)》^［19］。

4.3 低氧性肝炎^［9］

在有心功能衰竭、呼吸功能衰竭、休克等的患者中，血清轉氨酶在發病後12～48 h內急劇升高，可超過20×ULN，恢復有效血容量和有效灌註或改善呼吸功能後1～2周內可降至正常。其診斷需要排除其他原因所致肝損傷。

4.4 基礎肝臟疾病加重

有慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精性肝病、NAFLD、自身免疫性肝病等基礎肝病者，有可能在合併COVID-19時加重。正在接受抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者，有可能因為停藥出現病毒反彈而導致肝臟損傷；在沒有接受抗HBV治療的情況下，大劑量應用激素也可能激活HBV復制。各種原因的肝硬化患者有可能因為新型冠狀病毒感染而加重甚至發生失代償，失代償肝硬化患者也有可能進一步加重。應該結合病史及有關檢查，在有肝臟生化學異常的患者中有針對性地檢測相應指標進行鑒別診斷。

4.5 藥物性肝損傷

不同藥物引起肝損傷的發生率不同，但其發生率隨藥物種類增多而增高。藥物性肝損傷的診斷是排他性診斷，需要結合病史及相關檢查排除其他肝臟疾病，再通過因果關係評估來確定肝損傷與可疑藥物的相關程度。請按照2015年版《藥物性肝損傷診治指南》^［20］進行診斷。

5 COVID-19合併肝損傷的預防

（1）積極治療COVID-19，不建議預防性應用保肝降酶藥。

（2）合理治療基礎肝臟疾病。如慢性乙型肝炎患者接受長期抗病毒治療者，不可停藥；需要用激素治療者，宜同時接受高效低耐藥抗乙型肝炎藥物（如恩替卡韋、替諾福韋酯或丙酚替諾福韋）抑制HBV復制從而預防HBV復制再活動或乙型肝炎發作。對有任何原因所致肝硬化特別是失代償期肝硬化的患者，應注意其相應的基礎治療。

（3）適度精簡治療藥物。用藥不宜種類過多、劑量過大、時間過長，以減少發生藥物性肝損傷的風險。

（4）監測肝臟相關生化指標。對於所有COVID-19患者，均應監測肝臟相關生化學指標，如ALT、AST、總膽紅素和直接膽紅素、白蛋白、PTA或國際標準化比值（INR）等，以便及時發現可能出現的肝損傷。

6 COVID-19合併肝損傷的治療

對於 COVID-19合併肝損傷的治療，首要的和基本的治療是針對原發病COVID-19的治療，根據具體病情給予合理的氧療、抗新型冠狀病毒治療、抗細菌和真菌感染治療及對症支持治療等。同時，應結合肝臟及其他器官損傷分級，給予綜合治療。其中，針對肝損傷的治療建議如下：

6.1 輕度肝臟生化學異常者

目前並無證據顯示使用抗炎保肝藥物可以改善患者的預後。一般不需要使用抗炎保肝藥物。

6.2 急性肝損傷者

應盡可能分析判斷其可能的原因並採取相應措施，同時密切監測ALT、AST、總膽紅素、直接膽紅素、白蛋白、PTA（INR），以及時識別急性肝衰竭的發生。可以酌情選用成分相對清楚、作用機制相對明確、質量控制規範可靠的具有抗炎、保肝、退黃作用的保肝類藥物，但其種類不宜過多（一般不超過2種）。對於診斷為低氧性肝炎者，應加強呼吸和循環支持。對於懷疑藥物性肝損傷者，應考慮停用或減量應用可疑藥物，具體請參照2015年版《藥物性肝損傷診治指南》^［20］處理。

6.3 對於急性肝衰竭患者

加強病情監護，積極給予對症、支持治療，推薦腸內營養，糾正低蛋白血症；病因明確者，應積極針對病因進行治療。具體請參照大陸《肝衰竭診治指南(2018年版)》^［19］處理。

7 預後

輕型和普通型COVID-19患者與COVID-19本身或其治療措施相關的肝臟生化學異常往往在COVID-19康復後自然恢復，與患者病死率並無明顯關係。

重型和危重型COVID-19患者往往在缺氧改善後肝損傷也能得以緩解，其死亡的主要原因是呼吸功能衰竭有些患者還可能是死於膿毒性休克和循環衰竭。

低氧性肝炎患者在呼吸和循證功能改善後，肝損傷也大多能順利恢復。

原有基礎慢性肝病患者的預後，取決於其基礎肝病的嚴重程度和治療效果。

8 有待解決的問題

作為一個 新髮傳染病，COVID-19合併肝損傷的病因、病理生理機制、臨床特點及轉歸尚未完全闡明。至少還有以下幾點需要進一步研究：

（1） COVID-19合併肝損傷的定義及診斷標準。

（2） COVID-19合併肝損傷的病因和發病機制。

（3） COVID-19合併肝損傷的臨床特點及預後。

（4） 通過設計良好的真實世界臨床研究，探索針對COVID-19合併肝損傷的有效治療方法。

（5） 通過長期隨訪，闡明伴有肝臟生化學異常或急性肝損傷的COVID-19患者，特別是重型和危重型患者的長期預後。