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2型糖尿病（T2DM）患者往往合併多重心血管危險因素，半數以上糖尿病患者的死亡與動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）密切相關。以往多項新型降糖藥物GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）的心血管安全性評價研究（CVOT）證實其具有心血管獲益。那麼在真實世界中，這一獲益是否仍然存在？2019年發表在Lancet Diabetes Endocrinol 上的一項註冊登記隊列研究首次對比了利拉魯肽與DPP-4抑制劑在真實世界中對T2DM患者心血管結局影響，在實際臨床實踐中再次驗證了利拉魯肽的心血管獲益。
研究背景
自2008年美國FDA公布《治療2型糖尿病新藥的心血管風險評價指導原則》，要求未上市的降糖藥物進行心血管安全性評價。隨後上市的新型降糖藥如DPP-4抑制劑、胰高GLP-1RA、SGLT2抑制劑均相繼完成了其心血管結局研究。其中GLP-1受體激動劑利拉魯肽在其多國、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的心血管安全性評價研究（CVOT）LEADER研究中，被證實具有心血管獲益。與安慰劑相比，在標準治療基礎上利拉魯肽可使伴有心血管疾病或心血管高危的2型糖尿病患者的主要不良心血管事件（MACE:包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中復合終點）風險顯著下降13%（P=0.01），心血管死亡風險顯著降低22%（P=0.007），且不增加因心衰住院風險[1]。LEADER研究使利拉魯肽成為首個被證實具有明確心血管獲益的GLP-1類藥物。
而利拉魯肽在廣泛人群及真實世界的臨床實踐中是否仍然具有心血管獲益仍然未知。同時，也缺乏與活性藥物針對心血管結局的對比研究。
研究設計與方法
這是一項註冊登記隊列研究，採用丹麥和瑞典國家註冊機構2010年1月1日至2016年12月期間的數據，比較了GLP-1受體激動劑利拉魯肽與活性藥物DPP-4抑制劑對2型糖尿病患者的主要心血管不良事件風險的影響。
該研究納入在基線時已使用二甲雙胍的2型糖尿病患者，一組使用利拉魯肽，另一組使用DPP-4抑制劑，按年齡、性別和傾向評分1：1匹配。主要終點是主要心血管事件，包括心肌梗死、卒中和心血管死亡的復合終點。其他終點包括主要復合終點的各組分，心力衰竭，全因死亡以及擴展的主要心血管事件結局，包括其他缺血性心臟病，冠狀動脈血運重建和周圍動脈疾病的復合終點。亞組分析按照國家（丹麥或瑞典）、性別（女性或男性）、年齡組（<65歲或≥65歲）、主要心血管疾病史和研究基線時胰島素的使用情況分別進行。
研究人群包括2010年1月1日至2016年12月31日丹麥和瑞典35~84歲開始使用利拉魯肽或DPP-4抑制劑治療的所有患者。在研究開始前任何時候曾使用過任何GLP-1受體激動劑或DPP-4抑制劑的患者被排除在外。為了增加獲取 新髮重大心血管事件的可能性並減少近期急性疾病的影響，在開始治療前30天內入院的所有患者也將被排除在研究之外。
主要結果
該研究共有23402例使用利拉魯肽的患者匹配23402例使用DPP-4抑制劑的患者。平均隨訪時間3.3年（標準差2.0）,其中共有1132例使用利拉魯肽的患者發生了主要心血管不良事件（發生率14.0/1000患者·年）；DPP-4抑制劑的使用者中共有1141例患者發生主要心血管不良事件（發生率15.4/1000患者·年）。
相對於DPP-4抑制劑，利拉魯肽可降低主要心血管不良事件風險達10%（HR=0.90，95%CI：0.83~0.98）（圖1）。對於既往有主要心血管疾病史的患者，相比DPP-4抑制劑，利拉魯肽能降低此類人群19%的主要心血管不良事件風險（HR=0.81，95%CI：0.71~0.92）。而對於既往無心血管病史的患者，兩種治療方式對於主要終點的影響無顯著差異（HR=0.96，95%CI：0.86-1.06，異質性檢驗P=0.057）。
與DPP-4抑制劑相比，利拉魯肽顯著降低心血管死亡風險(HR=0.78, 95%CI:0.68~0.91)和全因死亡風險( HR=0.83，95%CI：0.77~0.90) (表1)；在心衰(HR=0.90，95%CI：0.80~1.03)或擴展的主要心血管事件結局(HR=0.95，95%CI：0.89~1.01)方面，二者無顯著差異。
圖1：與DPP-4抑制劑相比，利拉魯肽顯著降低主要心血管不良事件風險
表1：利拉魯肽與DPP4抑制劑對心血管結局影響
研究結論
該研究在真實世界環境中首次將利拉魯肽與活性藥物DPP-4抑制劑針對心血管結局進行了比較。研究結果顯示與DPP-4抑制劑相比，利拉魯肽顯著降低了主要不良心血管事件的發生風險，且在既往有心血管病史的患者中，其心血管獲益更為顯著。該研究結果與既往利拉魯肽的大型隨機對照心血管結局研究——LEADER研究結果一致，從臨床試驗到臨床實踐，再次驗證了利拉魯肽的心血管獲益。
參考文獻： 1.Marso SP, et al. N Engl J Med;375(4):311-22. 2.SvanströmH, et al.Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Feb;7(2):106-114.
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（來源：《國際糖尿病》編輯部）
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