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李太生在武漢同濟醫院中法新城園區病房通道。圖片由受訪者提供，下同。
撰文 | 宋宇錚
責編 | 陳曉雪
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「患者前一天看上去還好好的，甚至在好轉，第二天卻突然去世了。」
自新冠疫情發生以來，類似病情急轉直下的案例經常見諸報端，新冠病毒感染者瞬息萬變的病情讓許多臨床經驗豐富的醫生都倍感挑戰。
北京協和醫院感染內科主任李太生也是其中之一。對於這一全新的疾病，曾參加SARS診治工作的他從疫情之初便在琢磨影響新冠病毒病死率的幾個重要問題：新冠病毒感染者病情加重背後的機制是什麼？醫生應當通過什麼指標預判患者轉為重症甚至危重的風險？怎樣的早期干預可以降低新冠患者的死亡率？
2月7日晚，作為協和醫院第二批援鄂國家醫療隊的隊長，李太生來到了武漢同濟醫院中法新城院區，與184名協和醫護人員一起在此救治 「重中之重」 的新冠患者。在一個多月的時間中，他每天查房，有時親自采樣，詳細記錄下所有病人的指標數據與臨床表現，逐漸認識到新冠病毒對人體的傷害遠複雜於此前交手的 SARS，並初步對以上幾個問題作出了回答。
2020年3月20日，李太生與北京協和感染內科曹緯副主任等同事以「Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection—— a review of immune changes inpatients with viral pneumonia」為題，在《 Emerging Microbes & Infections 》雜誌發文，首次探討了新冠病毒的潛在發病機制。他們根據淋巴細胞計數、凝血指標與炎症指標將病程劃分為病毒血症、肺炎和康復/重症三個階段，其中發病後7-14天的肺炎階段的發展對患者預後有著重要意義，並建議對有高風險因素的病人盡早使用免疫球蛋白（IVIG）聯合低分子肝素治療 [1]。
3月19日，李太生在武漢接受了《知識分子》的連線採訪，對論文中重點內容作了詳細解讀，並向仍奮戰在世界各地一線的臨床醫生給出了自己的建議。
長期佩戴多層口罩使李太生臉部出現明顯傷痕。
01
免疫功能受損：炎症風暴+合併感染雙風險
2003年 「非典」 疫情期間，時年40歲、剛剛憑借 「愛滋病人免疫改變及免疫功能重建」 研究獲得中華醫學科技進步二等獎的李太生猜測SARS病毒可能會影響機體免疫功能，並最早收集大量患者血液數據證實了SARS患者急性期CD4免疫細胞普遍顯著下降。正是利用這樣的科學依據，他和同事提出了早期便給予小劑量激素的療法，使得在北京協和就診的患者免於遭受股骨頭壞死的後遺症 [2]。
此次新冠疫情，李太生延續了當年 「關口前移」 的策略。參考此前SARS與MERS疫情經驗以及來自前線同行的檢測數據，他預判重症新冠感染者身上可能會出現 「炎症風暴」 現象—— 免疫系統在病原菌誘發下，持續大量產生炎症細胞因子，激活免疫細胞並引導其前往感染處，被激活的免疫細胞又會繼續產生更多細胞素，形成正反饋循環，而當同一部位聚集過多免疫細胞時便會引起組織充血、發熱，進而引起高死亡率的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。為盡早遏制這一反應的發生，同時也避免後期大量使用激素可能造成的免疫系統功能下降與後遺症，李太生提出應當在病人病情加重的早期即給予足量的免疫球蛋白（0.3-0.5g/kg.d）。於此同時，在新冠病毒感染者淋巴細胞計數明顯下降，阻礙抗體生成的情況下，注射免疫球蛋白還可以加強患者免疫力，結合覆蓋所有可能病原體的抗菌治療，降低合併細菌、真菌感染的風險。
經過討論後，他的這一想法被納入1月25日發布的《北京協和醫院關於「新型冠狀病毒感染的肺炎」 診療建議方案（V2.0）》，並在1月30日於座談會上匯報給李克強總理。
來到武漢前線後，李太生告訴《知識分子》，他的預判被證明是正確的。「在北京時候，我們收治的十幾名病人還沒有很明顯的炎症細胞因子升高，因此最初提炎症風暴還只是想給大家提個醒。」 然而，他很快發現武漢同濟醫院中法新城院區收治患者的關鍵炎症指標（C反應蛋白、白介素-6）升高之嚴重甚至超出之前的想像，確切證明了 「炎症風暴」 的存在。
發生在重症病人身上的合併感染同樣來得十分兇險。李太生介紹，除了未及時抗凝治療、插管太晚等，北京協和醫療隊所在病區許多重症患者最終都是在發病2-3周後，死於氣管插管等開創過程中造成的細菌感染，尤其是在前期治療曾大量使用激素進一步降低患者免疫力的情況下。就在採訪當天上午，他們還剛接收了一名已經上了呼吸機、心衰的新冠病人。看了CT片子後，幾位感染科醫生立刻發現該患者的肺部損傷實際是由嚴重的細菌感染造成的，且已經出現空洞。因此，李太生特別提醒，「臨床醫生的經驗、基本功非常重要，預判合併菌種感染，提前把抗生素恰當地用上，就能救活很多病人。」
與此同時，他也再次強調應用免疫球蛋白的窗口期，即一定是在患者發病7天左右，剛開始發展至肺炎期的時候（淋巴細胞計數持續下降，炎症因子廣泛升高），如果等到第三周病人已經插管上機、合併各種細菌真菌感染，那麼就很難起到效果。因此，李太生認為，盡管有些評論稱免疫球蛋白價格較為昂貴， 「比起後期使用各種高級抗生素、甚至上ECMO還是合適的」。他告訴《知識分子》，武漢市其他幾家醫院的同行們依據其建議對一些指標剛開始加重的患者給予免疫球蛋白後，他們的病情都沒有再繼續惡化，其中最早的三個病例用藥前後的病情進展已於3月21日發表在了《 Open Forum Infectious Diseases 》上 [3]。
2月14日，國家衛建委辦公廳發布的《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案（試行第二版）》首次推薦使用免疫球蛋白進行治療，這令他感到欣慰的同時也些許遺憾，因為相關表述 「沒能強調關鍵的 ‘早期、足量’，而是相對保守地寫上 ‘危重患者可酌情應用’。」
說回我們開篇的問題，炎症風暴和其引起的急性呼吸窘迫綜合征，到底是不是如一些專家所言是導致新冠患者迅速惡化並死亡的罪魁禍首呢？談到這一理論，李太生表示，他讚成重症患者中的確出現了炎症細胞因子廣泛升高的現象，但對其引發ARDS造成許多患者死亡仍然不完全認可，因為這與其臨床觀察不盡相同，也不能排除有些病人的炎症風暴可能是後續細菌感染而非新冠病毒所致，「而且如果危重期按炎症風暴治療，施加大量的激素去抑制免疫系統，反而可能幫了病毒。」不過，他又補充道，「這是一個科學性問題，還需要更多證據，也許我是錯的。」
感染新冠病毒是否會造成患者免疫系統的長期缺陷呢？李太生表示，從歷史經驗來看，2003年非典疫情後，他對病人做了兩年多的系統觀察，發現輕症、中症的病人一般而言1-2個月後，CD4免疫細胞就能恢復到正常水平，重症也是3-6個月便恢復。但對新冠而言，李太生認為現在去討論後遺症還太早，據他觀察，新冠輕症感染者和重症感染者的細胞亞型改變是不一樣的，輕症患者可以完全恢復，而重症患者如何恢復、是否會恢復還尚不明確。
李太生在查房中與同事討論患者病情。
02
病程早期即可形成血栓，使器官受損
新冠病毒會攻擊血管內皮細胞，導致凝血指標發生顯著變化，使血液處於高凝狀態，乃至發展為全身組織遍布血栓的彌散性血管內凝血（DIC）——這是李太生認為此次北京協和團隊在武漢最重要的發現之一，而它來源於查房時出現的 「黑腳丫子」。
「醫生的戰場就在病人床旁。有些疾病的數據和症狀，不到現場根本就不會了解，所以我必須親眼去看病人。能夠到現場，就是來武漢最大的價值。」 來到同濟醫院中法新城院區後，李太生開始發現一些病情還不是很嚴重，沒有上呼吸機的病人出現了腳部發黑發紫的症狀。他對此十分好奇，因為這種症狀一般只出現在已經休克甚至瀕臨死亡的病人身上，而眼前的這些病人 「血壓還是好的，尿量也不少」。於是，李太生一邊和同事們拍下接收的每一名病人的腳部照片，一邊迅速查看了他們的D-二聚體（D-dimer）、血小板計數、纖維蛋白原等凝血相關指標，隨即發現這些尚不危重的病人血液已經處於高凝狀態，並判斷如果不及時干預，後期很可能會惡化為彌散性血管內凝血，而它可同時導致多器官損傷、凝血因子消耗後全身性出血傾向的表現，具有極高致死率。
擔心自己畢竟不是血液科大夫，判斷可能有偏差，李太生又拉住了同在武漢支援的北京協和血液科主治大夫張炎，請他拿著這些圖像與數據咨詢北京協和血液科前主任趙永強，以確認這些表現是否與彌散性血管內凝血相關。在得到對方肯定的答復後，李太生和同事制定了出現高凝時（D-dimer高於正常高值四倍）給予低分子肝素100U Kg/q12h，更重時給予低分子肝素+凍幹血漿，療程3-5天的抗凝治療方案。「雖然這篇文章是我主寫的，但沒有血液科教授的幫助，我也是不可能完成的，要非常感謝他們。」提起這位同為中山醫學院校友的師兄的幫助，李太生感激地說道。
他清楚地記得那一天是2月17日，「從第二天開始使用這一方案後，治療的感覺就明顯不一樣了，整個團隊也有了更足的信心」，免疫球蛋白與低分子肝素的聯合用藥顯著改善了病區內重症患者的預後。遺憾的是，那些腳已經出現變黑的病人，當時全身各器官內都已遍布了血栓，後來大部分都沒能搶救回來。因此，李太生強調，盡早在窗口期開始給藥對抗凝治療同樣至關重要。
03
給醫生的建議：新冠感染不止是肺炎
談到這些天治療重症患者最大的體會，李太生多次表示，「不能只把新冠感染當成一個肺炎來治療，而要將其看待為 ‘新冠感染綜合征’！」 來武漢以前，李太生在北京協和接觸的主要是輕症患者。在武漢，他每天面臨的則更多是重症患者。對比輕重症患者的臨床表現，李太生發現，淋巴細胞計數、炎症細胞因子、凝血指標的加速變化往往預示著患者病情的加重，且早於呼吸系統症狀出現變化，這些應作為判斷患者病程重要的標準之一。「如果醫生僅依據呼吸系統變化進行對症治療，而忽視上述指標的變化，那麼便很可能出現患者症狀‘突然’加重的現象，再給予相應治療也都為時已晚。」 李太生說。
參考資料
[1] Lin, L., Lu,L., Cao, W., & Li, T. (2020). Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection——a review of immune changes in patients with viral pneumonia.Emerging Microbes & Infections, (just-accepted), 1-14.
[2] 健康報. (2005). 留法歸來向愛滋病SARS挑戰的中國人. http://www.ebiotrade.com/newsf/2005-12/2005126100352.htm
[3] Cao, W., Liu,X., Bai, T., Fan, H., Hong, K., Song, H., … & Li, T. (2020, March).High-dose intravenous immunoglobulin as a therapeutic option for deteriorating patients with Coronavirus Disease 2019. InOpen Forum Infectious Diseases.
[4] 辛迪. (2020). 何先弟：新冠肺炎突轉重症，炎症風暴或是重要原因. 醫師報. https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_6235608
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制版編輯|皮皮魚
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文章已於修改