JAMA綜述：非酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）[現更名為代謝相幹脂肪性肝病（Metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）]的炎症亞型，伴有肝脂肪變性以及肝細胞損傷（氣球樣變）和炎症的證據，伴或不伴肝纖維化。隨著時間的推移，NASH可能進展為肝硬化、終末期肝病或需要肝移植。

這篇綜述將主要論述NASH的流行病學、臨床結局，以及目前的診斷和治療方法。

一、流行病學

最近的一項meta分析估計，NAFLD的全球患病率約為25%。其流行率似乎一直在增加，估計每年有360萬新增病例。

NAFLD與NASH都與肥胖、血脂異常、2型糖尿病和代謝綜合征密切相幹。與僅患有NAFLD或一般人群相比，NASH患者更容易肥胖或出現代謝雜亂。配對活檢（治療前後）研究表明，隨著時間的推移，NASH可能會逆轉為NAFLD；無NASH但其活檢結果提示纖維化的患者可能代表其曾存在NASH但已發生逆轉。

在非酒精性脂肪肝診斷時，約25%的NAFLD患者纖維化分期在F2或以上（表1）。

表1 NAFLD活動度評分

隨著時間的推移，約有40%的NASH患者纖維化程度會不斷加重，其速度約為每十年進展1個階段。NASH患者罹患肝細胞癌的幾率明顯高於普通人群，其年發病率是NAFLD的12倍（5.77 vs. 0.44人/1000人）。

長期研究表明，與普通人群相比，NASH患者的總體死亡率和肝臟相幹死亡率更高。NASH患者的年死亡率比NAFLD患者高1.7倍（25.56 vs. 15.44人/1000人），肝相幹死亡率比NAFLD患者高15倍（11.77 vs 0.77人/1000人）。盡管肝臟相幹死亡率在增加，但心血管疾病仍是NASH與NAFLD患者的主要死亡原因。

二、臨床表現

大多數NASH患者無症狀或僅有非特異性的症狀，如疲勞或輕微腹痛。超聲或CT掃描顯示右上象限脂肪變性或實驗室檢查顯示轉氨酶升高,可能提示NAFLD或NASH,需進一步檢查。如果患者尚未進展為肝硬化，體格檢查通常無異常或僅有向心性肥胖。

三、NASH的診斷

NAFLD的確診需要在沒有過量飲酒的情況下，有超過5%的肝臟脂肪變性的影像學或組織學證據。相比之下，NASH的確診需要活檢和組織學檢查，顯示肝脂肪變性超過5%，伴肝細胞氣球樣變性和肝小葉炎症（圖1）。

圖1 NASH的組織學特征

五、NASH的治療

1. 改變生活方式

對於NASH，理想的治療效果是有效逆轉肝損傷和纖維化，並改善其他代謝指標或心血管並發症（或至少不使後者惡化）。盡管在過去的10年裡，關於NASH發病機制的研究已取得大量進展，但仍沒有獲得批準的NASH治療方法。目前，NASH的主要治療方法是通過飲食和鍛煉改變生活方式，最終目標是減肥。

雖然飲食結構確實對肝臟脂肪堆積有一定影響，但是沒有證據顯示特定的大量營養素飲食對NASH有益。因此，熱量限制是最適合這些病人的建議。果糖的攝取應該受到限制，因為果糖與NASH和纖維化的進展相幹。另外，患有NASH的患者也應避免飲酒（或適當限制）。

不論體重是否減輕，運動都可降低肝臟脂肪含量，同時可改善胰島素抵抗，並抑制遊離脂肪酸的從頭合成，這些均可對NASH產生影響。

不論是以何種方式實現的，體重減輕都與NASH的組織學改善有著最密切的聯繫。7%-10%的體重減輕應是NASH患者的第一個治療目標。然而，只有不到50%的患者能夠通過改變生活方式來實現這一目標。

2. 減肥手術

NASH的組織學改善所需的體重減輕程度很難達到，也很難維持。而減肥手術是最有效的減肥療法。減肥手術前後的配對活檢研究顯示，肝臟組織學和非酒精性脂肪性肝病活動性評分有顯著改善，包括NASH患病率降低。一項涉及109名患者的前瞻性研究發現，85%的患者在減肥手術後1年的活檢中不再出現NASH，33%的患者出現纖維化逆轉。

盡管NASH的組織學有所改善，但在臨床工作中，僅有合併肥胖相幹共病的NASH患者才有資格接受減肥手術。2018年AASLD指南指出，將減肥手術專門用於NASH治療還為時過早。

3. 可改善NASH的現有藥物

盡管目前仍沒有NASH的治療藥物獲批。

在一項3期試驗中，247例不伴有糖尿病的NASH患者隨機接受了吡格列酮30 mg、維生素E 800 IU或安慰劑治療（持續96周）。與安慰劑相比，維生素E治療在沒有使纖維化程度惡化的情況下顯著改善了受試者的組織學病變（NAFLD活動性評分減少超過2分；43% vs. 19%，P = 0.001），而吡格列酮的療效沒有達統計學意義（34% vs. 19%，P = 0.04）。然而，在評估是否存在氣球樣變時，各報告之間存在差異，而吡格列酮組評估出現差錯的患者最多。是否達到主要終點取決於肝細胞氣球樣變的改善，因此組織學評估中的異質性可能是吡格列酮未能達到終點的原因。另外，在該研究中，與安慰劑相比，維生素E和吡格列酮都不能改善患者纖維化。值得注意的是，47%接受吡格列酮治療的患者和36%接受維生素E治療的患者的脂肪性肝炎得到了改善，相比之下，僅接受安慰劑治療的患者只有21%得到了改善，這一次要終點導致AASLD得出結論，即：吡格列酮或維生素E可用於治療活檢確診的NASH患者。

然而，近幾年的研究發現，維生素E補充劑可使出血性卒中和攝護腺癌的發生風險增加，其安全性讓人擔憂。總的來說，維生素E和吡格列酮治療NASH的療效和安全性是不確定的。

一項評估利拉魯肽（一種可用於治療2型糖尿病和肥胖症的GLP-1激動劑）治療NASH患者的小樣本量2期試驗（n=52）發現，該藥物在減輕體重，改善脂肪性肝炎和纖維化方面顯著優於安慰劑，而受試者僅出現了一些胃腸道副作用，包括腹瀉、便秘和食欲減退。在利拉魯肽被推薦用於NASH的治療之前，還需要進一步的研究。

一些證據表明他汀類藥物可用於治療NASH。

減肥藥還沒有被廣泛用於NASH的研究，但是考慮到體重減輕程度和肝臟組織學的改善之間有很強的相幹性，這些藥物可以作為其他治療的輔助手段使一些患者受益。

醫脈通編譯整理自：Sheka AC, Adeyi O, Thompson J, Hameed B, Crawford PA, Ikramuddin S. Nonalcoholic Steatohepatitis: A Review. JAMA. 2020;323(12):1175–1183. doi:10.1001/jama.2020.2298

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