看懂了人體-菌群-病原的代謝戰爭,就知道怎麼提高免疫力了?

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看懂了人體-菌群-病原的代謝戰爭,就知道怎麼提高免疫力了? 健康 第1張

編者按:

新冠疫情是本世紀以來人類遇到的最嚴重的全球性危機,目前全球確診病例已經超過 200 萬例,全世界超過 12.5 萬人因新冠死亡。這一次疫情的爆發讓我們再度深刻意識到生命健康和公共衛生的重要性。

但是,實際上我們對宿主抵抗病原體的了解很有限。近年來隨著微生物組領域的發展,我們逐漸發現人體的微生物組對抵抗病原體、抵抗感染也發揮著關鍵的作用。

今天,我們特別編譯近期發表在Trends in Immunology上的綜述Metabolic Adaptations to Infections at the Organismal Level。希望該文能夠幫助各位讀者更好地了解感染期間宿主-微生物組-病原體三者互作中發生的代謝過程,並為諸位帶來一定的啟示。

摘要

宿主-微生物組-病原體三者互作中發生的代謝過程,對處於感染狀況的宿主的生存具有積極或是消極的影響。定義三者的代謝需求、獲取營養的機制以及確定每個參與者在感染期間是否會為了滿足自身的代謝需求進行協同或發生競爭,這些都有可能會為疾病提供新的治療方法。

本文中,我們回顧了一些機體代謝和感染的研究,並總結了四個研究新方向:

(1)如何通過宿主–微生物組在代謝上的互作預防感染

(2)宿主和病原體如何競爭葡萄糖

(3)感染引起的厭食反應的意義

(4)重新定義鐵在感染過程中的作用。

此外,我們還探討了這些發現如何影響我們對感染生物學的理解,以及其可能的治療價值。

要點

  • 宿主-微生物組間的免疫代謝互作可防止感染並增強機體抵抗感染的能力。

  • 免疫細胞和病原體在感染早期開始糖酵解,宿主和病原體之間會競爭葡萄糖。

  • 感染引起的厭食反應對宿主產生有益或有害影響,主要取決於病原體對宿主的影響。

  • 宿主必須平衡對立的代謝適應,以便在感染過程中增強免疫功能和促進組織耐受性。

  • 宿主可在感染期間與病原體進行代謝配合以促進自身生存。

以下是正文:

關於感染的饑餓遊戲

在滿足能量需求後,機體才能發揮相應的生物功能。在感染過程中,宿主、微生物組和病原體都有代謝需求,只有滿足這些需求,才能保證各自的生存。然而,它們的代謝需求能否被滿足受到宿主能量攝入的限制,而宿主本身可能會因為感染而改變能量攝入1~4。宿主、微生物組和病原體是否會發生競爭或協同合作以滿足各自的能量需求,決定了感染的結果5~8

在過去的十年裡,免疫系統和新陳代謝之間的密切聯繫重新獲得人們的關註,這些聯繫催生出了一個叫做免疫代謝的領域9

該領域主要集中在細胞免疫代謝的研究上,即研究細胞水平的代謝變化如何影響免疫細胞的命運(如激活、增殖等)和調節炎症反應10(關於這一主題的相幹綜述見引文11和12)。雖然細胞免疫代謝是我們了解炎症的關鍵,但它並不涵蓋代謝系統與其的相互作用以及造成感染結果的全部生理學過程。

本文中,我們回顧了近期在機體水平以及機體和相幹生物之間的代謝適應方面的研究,也就是宿主、微生物組和病原體之間的代謝相幹研究。我們總結了該領域研究的四個趨勢,並思考了這些發現對感染和代謝在疾病發展和治療中作用的影響。

宿主-微生物組的代謝夥伴關係

如何預防感染

微生物衍生的代謝物可以保護宿主免於感染

在漫長的共同進化過程中,動物與腸道中數百萬的微生物,也就是腸道微生物組建立了互惠互利的關係,這使得宿主和微生物組可以在不同狀況下共同茁壯成長,包括面臨致病性感染威脅的時候13

微生物組保護宿主免受致病性感染的最佳門路之一是通過介導拮抗防禦來阻止病原體的定植或直接殺滅病原體(如圖 1)。微生物組可以通過產生代謝物,如短鏈脂肪酸(SCFA)7,14~20,增強對有害微生物的抵抗力。

比如,在小鼠體內,SCFA 中的丙酸鹽可以通過破壞細菌的 pH 穩態來提高抵抗傷寒沙門氏菌定植的能力。

丁酸鹽,另一種 SCFA,可以誘導結腸細胞通過 β-氧化代謝門路消耗氧氣,維持小鼠結腸中的厭氧環境,以利於梭菌(一類可以產生丁酸鹽的專性厭氧菌)的生長,並限制致病性腸桿菌(一類在有氧環境中生長得更好的兼性厭氧菌)的生長20

丁酸鹽還能通過降低二氧化碳濃度增強缺氧誘導因子(HIF)的穩定性,HIF 是一種轉錄因子,能夠調控感染的關鍵屏障19——腸道黏液層中某些成分的表達。

此外,丁酸鹽可以通過在腸道巨噬細胞分化過程中標記非炎症性抗菌程序(通過抑制組蛋白脫乙酰酶 3,HDAC 3)來幫助機體殺滅病原體。

研究發現,小鼠口服丁酸鹽可誘導腸道巨噬細胞的抗菌活性,並增強對腸道致病菌的抵抗力。這表明補充丁酸鹽可能是提高宿主免疫力、抵抗炎症損害的一種方法,盡管還有待進一步確認22

宿主-微生物組的共同進化塑造了哺乳動物腸道的微生態。微生物組的變化,即腸道微生物失調,已知與多種疾病狀態相幹,如炎症性腸病、過敏性疾病、肥胖症、1 型糖尿病、自閉症和結腸癌。而有益的代謝過程不只能夠保護宿主免受病原體感染,還能夠防止宿主的腸道微生態失調。

比如,在小鼠中,微生物的代謝產物,一種膽汁酸結合物,會激活 NLRP6 炎性小體,並通過 NLRP6-IL-18 – AMP 軸促使結腸黏膜產生抗菌肽(AMPs)15

研究表明,給野生型(WT)鼠注射牛磺酸會引起腸道微生物組成的變化,而給 Nlrp6−/−小鼠注射牛磺酸則不會發生這種變化。通過產生牛磺酸,野生型小鼠的微生物組會啟動相應的免疫程序,以調節腸道微生物組,抑制失調的微生態的惡化,從而維持菌群的生態平衡15

除了拮抗外,還可以依賴協同防禦來促進宿主的健康23。協同防禦的過程包括耐病性和抗毒性兩種機制5,23,24。誘導組織啟動保護程序可以增強耐病性從而保護宿主,而抗毒機制可以通過抑制病原體的毒性行為來增強宿主的適應性。耐病性和抗毒性在促進宿主的健康的同時,不會影響微生物在宿主中占據的生態位和它們的繁殖能力5,23~25

近期,微生物衍生的代謝產物已被發現能夠幫助建立耐病性機制(除了拮抗作用之外)(圖 1)。

例如,實驗表明,小鼠口服代謝產物脫氨基酪氨酸(DAT)可以通過增加I型干擾素(IFN)的表達來減輕肺部的病理變化程度,增強小鼠對流感病毒的免疫力,保護它們免受流感病毒感染16

一項平行研究還表明,SCFAs 可以顯著提高感染流感病毒的小鼠的存活率。在該模型中,相比於對照組,SCFA 被證明能夠通過限制過度中性粒細胞(可導致組織損傷)內流和加強細胞代謝來增強 CD8+ T 細胞的效應功能以抑制氣道病變7

未來的研究中,確定微生物衍生的代謝物如何促進對微生物或入侵病原體的抗毒防禦作用具有重要意義。

最近,有證據表明,代謝物產生的保護作用有可能是由於宿主體記憶體在個別具有罕見生物合成能力的細菌16,17

眾所周知,抗生素的過度使用會破壞腸道微生物組,這與宿主對各種病原體的敏感性增加相幹26。艱難梭狀芽胞桿菌是造成院內感染性腹瀉的主要原因,住院病人中該疾病的發病率和死亡率不斷上升。艱難梭菌感染的主要風險因素是之前進行過抗生素治療27

最近的一項研究通過結合小鼠模型、臨床研究、宏基因組分析和數學建模等手段,表明梭狀芽胞桿菌,一種存在於人類和小鼠腸道中的細菌,能夠將初級膽汁酸轉化為次級膽汁酸,而次級膽汁酸可以抑制艱難梭菌的生長17

研究發現使用抗生素所致的梭狀芽胞桿菌減少與對艱難梭菌的敏感性增加有著明顯關聯。此外,僅給艱難梭菌感染的小鼠使用梭狀芽胞桿菌干預,就可以改善艱難梭菌感染的狀況,包括改善體重減輕的症狀和降低死亡率,這一結果滿足了反向柯霍氏法則——一種對健康有益的微生物17

這些發現凸顯了在探討抗生素的過度使用時常常被忽略的問題:抗生素的誤用不僅會增加病原體的抗生素抗性,也會導致臨床相幹的有益微生物的減少,使得已經生病的患者處於巨大的感染風險中。

未來的研究需要識別其他擁有特殊保護性生物合成功能的細菌種類。鑒定這些有益微生物有助於確保我們在治療期間保護它們。或者即便我們在治療過程殺死了這些微生物,我們也可以在治療後採取措施對這些有益的微生物進行補充。

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圖 1. 宿主-微生物組的代謝關係保護宿主不受感染:多種微生物產生了一系列能夠保護宿主不受感染和失調微生物的影響的有益代謝產物。但是,這種有益作用高度依賴於正確的飲食,正確的飲食可以維持健康的微生物多樣性並提供這些有益代謝所需要的底物。

微生物提供的保護高度依賴於宿主的飲食

該領域一個新興趨勢是微生物所能提供的保護往往取決於宿主的飲食。有益微生物衍生的代謝產物需要在消耗特定營養素後才會產生。

比如有益的 SCFA——丁酸鹽和丙酸鹽都來源於結腸中纖維的發酵28。同樣地,微生物組會在類黃酮代謝過程中產生 DAT29。這些發現引發了一些問題。

首先,在缺乏合適飲食的情況下,那些研究特定腸道微生物影響的研究可能會錯過這些微生物的潛在益處。

另一個備受關註的問題則關乎西式飲食對微生物保護宿主抵抗有害微生物能力的影響。經典的西式飲食通常缺乏水果蔬菜(纖維和黃酮類的來源),而且與腸道微生物多樣性的顯著降低相幹,有理由相信這種降低包括腸道中促進健康的微生物的減少(圖 1)30,31

此外,越來越明確的是,微生物的毒性很大程度取決於代謝底物的可用性4,5,8(下文會進行討論)。

如果這種保護作用是依賴於飲食的,那麼沒有採取合適飲食的我們如何能夠繼續獲得微生物帶來的益處呢?破譯微生物組用來保護宿主不受感染的「代謝物密碼」,有一天可能會幫助我們脫離對某些特定微生物和飲食的需求。

例如,如果流感疫苗與當年的流行毒株並不完全匹配,那麼也許我們可以在注射疫苗的同時補充某些菌群代謝產物如 DAT,以使高危患者恢復免疫,減少相幹的病理症狀。

另一個需要破解微生物組代謝物密碼的緊迫原因是,人們發現失調的微生物組會利用代謝物威脅宿主,從而促進自身的生長。

例如,在小鼠中,與菌群失調相幹的代謝物精胺和組胺已被證明可抑制腸上皮細胞中的 NLRP6 炎性小體,降低結腸中 AMPs 的產生。通過產生這些代謝物,失調的微生物可以抑制抗菌作用,從而促進它們在宿主中生長15

了解失調的微生物如何利用代謝物來影響宿主,可以幫助建立直接針對這些代謝物產生過程的新療法,從而治療或預防由菌群失衡引起的疾病。

有益微生物用盡辦法保護宿主

在無脊椎動物中,人們通常認為共生微生物可以定植在身體表面屏障之外的部分,也可以駐留在細胞內32。而在脊椎動物中,宿主體內的微生物一般被認為是細胞外的,只存在於屏障表面。而且微生物穿過屏障被認為是導致疾病的原因。然而,最近的研究挑戰了這一觀點。

產堿桿菌屬的細菌可以在健康哺乳動物的內臟相幹淋巴組織(GALT)上定植,包括派伊爾結和腸系膜淋巴結33,34。不過,產堿桿菌屬定植在 GALT 上對宿主是否有益尚不清楚。

最近的另一項研究表明,腸道微生物中的一種特定的大腸桿菌菌株E. coli O21:H+可以阻止小鼠因感染而出現過度消耗35

口服沙門氏菌感染後,相比於未攜帶這種大腸桿菌的小鼠,攜帶有E. coli O21:H+的小鼠並未出現體重減輕、脂肪組織或骨骼肌萎縮的狀況。這種預防作用與E. coli O21:H+從腸道到白色脂肪組織(WAT)的轉移、NLRC4 炎症小體的激活相幹,以及 WAT 中胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的增加相幹35

這種大腸桿菌對宿主產生保護行為的觸發機制仍有待闡明。而其他研究中的新發現表明,宿主可能會間接向微生物組傳遞信號表明自己被感染5,8,36,這也許能為E. coli O21:H+的保護行為的觸發機制提供線索。

最近的宿主-微生物相幹研究呈現出了新的趨勢,即脂肪組織是細菌、病毒和寄生蟲常見的定植場所37~39。盡管微生物在脂肪組織中定植生長的目的仍待闡明,但是這些研究35表明了,脂肪可能是微生物在宿主中協調健康生理相互作用的樞紐。

因此,在宿主-微生物研究中,識別其他能夠在遠端誘導有益應答的異位微生物具有重要的意義。

宿主必須餵養有益微生物或……

微生物可以提供多種多樣的益處包括預防感染,但是宿主必須相應地給微生物提供合適的營養,不然,它們可能會對宿主造成負面影響(圖 1)。比如,由於膳食纖維的缺乏,會造成人類腸道菌群破壞結腸黏液屏障,從而增加了對病原體的易感性40

宿主厭食是感染的常見特征1~4。盡管在某些感染期間,厭食反應可以為宿主提供優勢,但由於營養的匱乏,厭食反應也會對腸道微生物造成壓力41

最近,一項值得關註的研究闡明了宿主在感染引發的厭食期間維持其菌群的機制8。作者發現,系統性暴露於 toll 樣受體(TLR)配體會導致小鼠小腸上皮細胞(IECs)的快速巖藻糖基化。這一過程包括感應 TLR 配體、突狀細胞產生白細胞介素(IL-23)、先天淋巴樣細胞的激活以及 IL-22 刺激的 IECs 造成的巖藻糖基轉移酶 2(Fut2)的表達。

隨著巖藻糖化蛋白進入腸腔,巖藻糖被微生物代謝利用。在沒有巖藻糖基化的情況下,微生物組的毒性增加。相比之下,通過巖藻糖基化提供營養的微生物組幫助宿主在免疫刺激後更快地恢復體重8。這說明巖藻糖基化機制是一種抗毒防禦策略5,8,23

值得注意的是,失調的微生物會降低小鼠中 IL- 22 的產生18。鑒於 IL-22 是巖藻糖基化過程中必需的,因此可能只有正常的微生物組才能在感染引發的厭食症期間起到保護作用,不過這還有待證實。

最後,在流感病毒感染後食用膳食纖維已被證明可以提高小鼠的存活率。具體來說,SCFA 丁酸鹽被發現是產生這種效應的原因7。最近的工作已經凸顯了在流感病毒感染期間餵養宿主的好處,因為它同樣可以改善宿主生存42(下文討論)。餵養微生物組以及宿主可能會進一步改善一些感染的狀況。

葡萄糖之爭

糖酵解增強免疫功能

在感染過程中,多種類型的免疫細胞從氧化磷酸化變成需氧糖酵解,這種轉變名為瓦博格效應43~48

盡管糖酵解代謝是產生 ATP 相對低效的門路(每單位葡萄糖隻產生 2 個 ATP 分子),但這種代謝有一個關鍵的益處,就是能夠提供合成核苷酸、氨基酸和脂肪酸的生物合成中間體。

這可能就是為什麼大量的免疫細胞會在感染後進入糖酵解,因為它們必需快速復制並合成大量的效應分子。這種代謝的變化對宿主成功應答感染至關重要,在動物模型和臨床實驗中都能觀察到這種變化。

雖然糖酵解是免疫功能的重要代謝動力,但是由增強的糖酵解引起的過度免疫激活可能會導致組織損傷或者死亡。

例如,在老鼠模型中已經發現,多菌敗血症可以促進糖酵解代謝,而糖酵解代謝會在這種敗血症案例中引起心肌病甚至死亡51。在該模型中,通過注射抑制糖酵解的物質 2-deoxy-D-glucose(2-DG)來調節糖酵解代謝,結果顯示這種干預能夠顯著降低促炎細胞因子的產生和心肌細胞的凋亡,同時改善心臟功能並提高存活率51

通過代謝重編程來調節過度的免疫應激反應有望成為治療一些免疫相幹疾病的手段。事實上,現在已經有一些研究證明了代謝抑制劑作為治療工具的可行性52,53

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圖 2. 宿主與病原體在感染期間競爭葡萄糖:感染期間,多種免疫細胞轉變為需氧糖酵解,這種轉變可以增強免疫反應。相應地,在感染期間,許多病原微生物也會轉變為糖酵解代謝,因為它們的毒性產生很大程度上依賴於這種轉變,而這就造成了宿主與病原體之間的葡萄糖競爭。

糖酵解增加病原體的毒性

病原體也會在感染的過程中調節自身的代謝。具體來說,大部分的微生物會進入糖酵解過程,這轉變是細菌和真菌釋放毒性所必需的(圖 2)6,54~57。而無法改變自身代謝的病原體通常是無毒的。病原體產生毒素所必須的代謝適應可能會成為產生新的抑菌素的主要靶點。

宿主和病原體在感染期間競爭葡萄糖

在許多感染過程中,免疫細胞和病原體很早就會進入糖酵解過程,因此宿主和病原體之間爆發了葡萄糖的競爭(圖 2)6,57。盡管病原體可能會通過上調糖酵解相幹的基因來幫助入侵並提供生長所需的物質,但仔細想一下就會明白它們這樣做的真正目的是給宿主埋下一個陷阱。

在白色念珠菌的感染過程中,宿主的巨噬細胞與病原體中的糖酵解增強會造成兩者競爭葡萄糖。盡管感染期間代謝仍可調控,但是在這場葡萄糖競爭中,白色念珠菌比巨噬細胞更加強大。於是,此時,瓦伯格效應對巨噬細胞而言成為一種負擔,會導致巨噬細胞餓死6

值得注意的是,在白色念珠菌感染的老鼠模型中,葡萄糖的補充延緩了疾病的進展,這為治療全身性念珠菌病提供了一個新的潛在門路6

吃還是不吃,這是個問題

厭食反應是一種宿主的疾病行為

急性感染與一系列特定的行為反應有關,比如厭食、倦怠、嗜睡、發燒和社交退縮等。這些行為統稱為疾病行為,並在物種間高度保守。新出現的證據顯示,疾病行為實際上是進化過程中的一種策略,有利於宿主在感染期間的生存58~60

當今標準的生物醫學實踐干擾了許多由疾病引起的行為,包括厭食61。因此,我們必須了解導致厭食的機制,以及厭食在感染期間對宿主有利或有害的作用。

沒有兩種感染是相同的

最近一系列的研究探討了厭食對感染是有利還是有害的問題,結果表明根據所研究的感染的種類不同,會得到不同的結論(圖 3)1,3,4,42,62

例如,一項研究表明,在單核增生性李斯特氏菌的小鼠感染模型中,厭食是保護性的,而餵養行為是有害的1。在後續的研究中進一步證實,在這種模型中僅補充葡萄糖就足以導致死亡,而餵食糖酵解抑制劑 2-DG 卻可以提高小鼠的存活率42

作者發現,在脂多糖(LPS)誘導的炎症反應中,葡萄糖能促進神經元中活性氧(ROS)和癲癇誘導的死亡。

然而, 當研究系統病毒感染模型時,作者卻觀察到了相反的結果42。在流感病毒感染期間,補充葡萄糖能夠防止死亡,而通過餵食 2-DG 以阻斷對葡萄糖的利用,卻被證明是致命的。

作者通過使用 poly(I:C)病毒炎症模型總結了他們的發現,並在後續的研究中證實,在病毒感染過程中,葡萄糖的利用可阻止未折疊蛋白反應(UPR)所介導的神經元損傷42

值得注意的是,在病毒和細菌的感染模型中,葡萄糖所發揮的作用與炎症反應程度和病原體負荷的大小無關。但是,作者們發現這可能與大腦細胞應激適應有關的代謝需求不同有關,這是耐受不同炎症狀態的必要條件42

他們的研究結果表明,感染過程中的代謝適應不僅有助於增強免疫功能(如前所述),而且有助於提高器官(如大腦)對疾病的耐受性(通過提高感染誘導的細胞應激適應能力),而這些器官對感染後存活至關重要(圖 3)。

這項工作的一個特別值得注意的方面是,它闡明了宿主被迫調整代謝應對感染的過程中必須達到良好的平衡42

一方面,數量眾多研究表明,在感染過程中,宿主必須增強糖酵解,以加強免疫功能並促進拮抗防禦43~48。另一方面,宿主必須確保這種促糖酵解驅動力不會完全阻礙其在感染過程中提高疾病耐受性的能力。

在某些情況下,提高疾病耐受性似乎與促糖酵解並不相容,這一點可以從 2-DG 在小鼠單核細胞增生李斯特菌感染過程中的促進生存的作用中獲得證據42

然而,正如之前其他人所提出的那樣,在感染期間部分阻斷糖酵解,並不是一種減少免疫病理的萬能的方法51。基於上述在病毒感染和 poly(I:C)模型中的發現,在某些感染病例中,阻斷糖酵解可能是有害的,因為它可能會阻斷宿主阻止 UPR 介導的神經元損傷的能力42

越來越明確的是,必需將不同的免疫反應與特定的代謝程序配對,以支持這些炎症反應的能量需求以及它們對特定形式的細胞應激的適應(圖 3)。盡管我們可以通過調控代謝來治療免疫病理,但重要的是,我們一定要記住,相同的策略不一定對所有感染都有效。一個可能的原因是不同的病原體都會以獨特的方式影響宿主並在宿主中引起截然不同的生理反應63~65

最後,必須強調的是,厭食在感染過程中的作用,並不能簡單的一分為二:在病毒感染中「提供營養」和在細菌感染中「使之挨餓」,因為厭食的影響已經被證實是具有病原體特異性的,例如,在沙門氏菌感染時,補充營養可促進宿主存活4

對感染誘導的厭食的研究逐步揭示出哪些感染可以從營養補充中獲益和哪些不能,因此確定哪些因素(如果有的話)與從厭食反應中獲益有關聯,以及探究厭食反應中獲益和不能獲益的感染有什麼差異將是十分有趣的。

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圖 3. 感染期間厭食反應的作用取決於病原體:厭食反應(一種宿主疾病行為)對宿主產生有益或有害的作用取決於具體的感染類型,這可能是由於不同的感染會通過獨特的方式影響宿主生理。ROS:活性氧;UPR:未折疊蛋白反應

病原體介導的食欲控制

在感染期間,病原體依賴於宿主的能量攝入。因此,禁食代謝對微生物毒性的影響也可能決定厭食是否會對感染後的宿主產生益處。厭食已經被認為會對病原體產生負面影響,它會造成病原體無法從代謝環境中獲得生存所必需的營養物質,從而對宿主產生益處59

但是,禁食狀態也有可能會導致病原體毒力增強,因為我們已經知道微生物會改變其代謝能力和覓食策略以適應營養物質的缺乏23,66

最近的一項研究,通過評估感染所引起的厭食如何影響鼠傷寒沙門氏菌感染傳播模型中的致死率,為後一種情況提供了例證4

作者證實了鼠傷寒沙門氏菌的效應蛋白 SlrP 可抑制感染誘導的厭食反應,從而降低細菌的毒力以促進宿主的生存。相對於野生型的小鼠品系,小鼠的 ΔslrP 突變品系在感染鼠傷寒沙門氏菌後,對食物的消耗量更低且死亡率增加,並且這一效應不受病原體負荷的影響4

研究人員還證實了 SlrP 可以抑制小腸的髓系細胞中炎性小體的激活和 IL-1 的成熟(可誘導厭食反應),這阻止了下丘腦中厭食程序(依賴於迷走神經)的誘導激活。如果無法抑制 IL-1β 和厭食應答就會導致厭食反應加強、腸外鼠傷寒沙門氏菌的傳播以及病原體毒力的增加,並且是以病原體傳播給新宿主為代價4

這項研究表明,包括病原體在內的微生物已經進化出調節宿主行為的機制,以促進宿主健康和自身傳播(圖 3)。

雖然疾病誘發行為的自然選擇可能發生在個體宿主水平,且這種選擇依據它們賦予個體宿主的利益,但這項工作表明,厭食反應作為一種進化獲得的疾病行為,也可能在應對某些類型的感染時,提供種群水平上保護4

在鼠傷寒鏈球菌感染中,厭食對於個體而言是不利的。然而,當個別老鼠患上厭食時,其他老鼠會受到保護,因為患厭食的老鼠傳播病菌的可能性較小。因此,與社交退縮行為相類似,感染所引起的厭食可以用來限制病原體的傳播67

此外,該研究還強調了我們可以利用傳染性感染模型鑒定識別可促進個體宿主生存的新策略4。如果宿主的生理反應,比如厭食,迫使病原體在毒力大小和傳播能力之間做出權衡取舍,那麼,那些與動物共同進化以利於自身傳播的病原體,可能已經想出了不同的策略,如抑制厭食反應,以克服這些限制。

因此,微生物擁有同時促進個體宿主健康和自身傳播的機制和/或效應物(類似於沙門氏菌的 SlrP),似乎是合理的。

通過研究微生物如何通過促進宿主健康來促進自身傳播,我們可能會對微生物如何繞過這些進化限制來促進個體水平的宿主生存有所了解。值得注意的是, 這些認知可以為我們帶來好處。例如,或許我們可以通過改造微生物來刺激宿主的食欲,從而治療包括神經性厭食症在內的疾病,或者通過誘發厭食來抵消過度活躍的食欲4

鐵和葡萄糖代謝之間的相互響應

感染期間鐵的作用範圍會變大

鐵是必不可少的營養素,因為它在無數的代謝過程中都起到了關鍵的作用,包括電子傳遞、DNA 合成和抗氧化應激反應等。在這個領域的傳統觀點是,因為細菌需要鐵來進行復制,所以鐵是宿主和病原體之間相互爭搶的東西,而且是一場永恒的競賽:宿主試圖隱藏它的鐵,為己所用,而病原體卻為了生存不得不竊取它(圖 4)68

而最近的發現正在改變這種獨特的觀點。

例如,人們發現,在瘧疾感染和多膿毒症的小鼠模型中,小鼠對鐵代謝的調節對其獲得疾病耐受性至關重要69,70。另外,在某些感染中補充鐵被認為可以保護宿主,甚至會獲得生存優勢(如小鼠體內的牛分枝桿菌卡介苗)71

但是,最近的研究還表明血紅素濃度的升高對感染具有拮抗作用,它會通過有效抑制小鼠和人的巨噬細胞的吞噬作用來破壞對感染的拮抗防禦,而且這種作用不受病原體對血紅素鐵吸收的影響。另外,血紅素本身也可以誘導巨噬細胞程序性壞死72,73

總之,這些發現表明:鐵在感染中的作用遠比最初設想的要龐雜。一個可能的解釋是,不同的病原體會以獨特的方式影響宿主生理(圖 4)。

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圖 4. 關於鐵在感染中的作用的新觀點:最近的研究表明,鐵在感染中的作用遠比最初設想的要龐雜也更取決於具體的環境。

為了生存,必須合作

當面對致病性感染時,為什麼一些宿主能夠劫後餘生,而另一些宿主卻不得不走向死亡?最近的一項研究提出可以使用半數致死劑量(LD50)的概念來回答這個問題:作者發現了一種新的策略,即一些宿主通過為病原體創造一個有利於它的代謝環境,從而誘使其終止其毒理程序5

小鼠口服半致死劑量的鼠檸檬酸桿菌後,雖然最終有 50%的小鼠死於感染,但相比之下,死亡組和存活組中的病原體載量並無差異。在對感染動物的肝臟進行 RNA 測序後,人們發現,相比較於對照組,存活組的肝臟鐵代謝基因上調。並且,給感染小鼠餵食含鐵的食物就可以保護它們不受病菌感染。

膳食中的鐵元素可以誘導產生胰島素抵抗反應(IR),從而增加腸道中的葡萄糖的濃度,這是抑制病原體毒力的必要充分條件。此外,對鐵的控制行為會使得檸檬酸桿菌減毒菌株更易被選擇,這揭示了協同代謝策略可以驅動病原菌向共生型轉化5

這項研究揭示了:宿主不僅進化出相應的機制來消滅病原體和化解感染帶來的傷害,還進化出通過代謝合作以降低病原體毒性的策略。協同防禦是一種治療傳染病的全新理念,具有為臨床治療開辟新門路的潛力,特別是在抗生素耐藥性病原體日益蔓延的情況下5

這項工作很好地證明了使用 LD50 方法去揭示新的感染存活機制的價值。這一策略可應用於其他感染性和非感染性疾病模型中,以了解疾病易感性的變化,並確定新的干預措施,以更好地促進宿主的生存。

最後,由於急性胰島素抵抗行為是一種常見的感染反應,該研究的結果可能表明,急性胰島素的功能之一是增加腸道微生物對葡萄糖的可利用性,以防止其毒力程序的上調(如上所述)8,74

葡萄糖和鐵代謝之間的聯繫

上一節所討論的研究表明,在感染過程中,組織中的鐵螯合作用通過誘導IR的方式調節血糖濃度5。另一項平行研究則提出,在小鼠膿毒症期間,鐵螯合作用通過誘導鐵蛋白的產生,來維持肝糖異生來控制血糖70

不過,第一個研究所得出的結論5可被另一個獨立研究支持。另一項研究工作證實,Hmox1 基因(在之前被證實在 LD50 存活群體和鐵補充小鼠中表達量上調5)可在小鼠和人類的慢性代謝炎症反應中誘導 IR75

的確,根據報導,Hmox1 在不同的感染模型中誘導了協同防禦76~78。在那些研究中,其生存促進作用被認為歸功於其排毒功能。但是,Sanchez 及其同事的研究提示,Hmox1 促進協同防禦的方法是通過 IR 誘導,這可能會增加非胰島素依賴器官(例如大腦)的葡萄糖利用率,並維持感染期間正常的菌群5

結束語

感染期間的代謝相互作用體現了宿主、微生物組和病原體之間的三角關係(三口之家)。

在這個家庭中,宿主-微生物組代謝夥伴關係,保護宿主免於感染帶來的有害影響。與此同時,一場葡萄糖戰爭在宿主和病原體之間爆發,宿主試圖通過獲得葡萄糖以增強其免疫反應,而病原體則需要葡萄糖來激活它的毒理程序。

使這些相互作用龐雜化的是,感染引起的厭食反應使這個「家庭」變得非常饑餓。因此,平衡宿主、微生物組和病原體的代謝需求,以降低微生物和病原體的毒力,將是一個很艱巨的任務,盡管這是宿主在這個家庭中生存的關鍵。

到目前為止,對感染期間代謝適應的研究,主要集中在一兩個「家庭成員」身上,很少看到對這三者之間相互作用的探討。然而,至關重要的是,我們要認識到,感染期間的代謝適應並不是孤立地進化的。在探討這些互動的方式時,我們需要對三個參與者進行整體考量(見 Box:未解決的問題)。

此外,雖然免疫代謝領域具有發現促進健康和治療感染的新門路的潛力,但是未來的研究需要擴展到整個機體水平,以真正了解感染期間的代謝反應如何影響宿主的結局。

Box:未解決的問題

(1)哪些微生物種類對促進宿主的健康最重要?我們如何識別它們?

(2)微生物組能否感知到宿主已經被感染?如果是,微生物組是否會通過改變它們的行為來幫助宿主?

(3)在感染期間,有益的大腸桿菌 O21:H+ 是如何轉移出腸道的?

(4)在感染期間,微生物是否會與病原體發生代謝協作,以降低病原體毒力?

(5)我們是否可以繞過特定微生物與飲食之間的相互作用,並通過直接給予特定代謝物來獲得其益處?

(6)我們能否針對病原體啟動毒力程序所必需做出的代謝適應設計產生新抗生素?

(7)感染期間的代謝適應有助於增強免疫功能,促進組織保護並誘導抗病毒機制。如果這些反應所需要的代謝彼此之間是相互排斥的,那麼,在感染期間,宿主是如何平衡這些相互排斥的代謝需求的?

(8)感染期間大腦的代謝需求是什麼?不同的感染如何以不同的方式對大腦產生影響?

(9)對從厭食中獲益的感染來說,它們的共同的特征(如果有的話)是什麼?與從厭食中獲害的感染相比,它們有什麼區別?

(10)病原體是如何通過操縱免疫-內分泌的相幹信號通路來影響宿主行為?

(11)在感染期間,IR的所起的功能是什麼?

(12)我們是否可以在臨床中使用飲食或者代謝干預措施來驅使病原體與宿主建立共生關係?

(13)盡管從生理學和病理學的角度來看,所討論的研究中使用的嚙齒動物與人類做出的反應通常相似,但物種之間仍然存在顯著差異。所以,在應對病原體感染時,在嚙齒類動物中得到的成果,有多少能夠適用於人類?

(14)考慮到嚙齒動物感染研究中通常涉及到的感染侵襲程度,那麼,在對這些發現進行驗證時,可以進行什麼級別的人體研究?

轉自:熱心腸先生

原題:如何提高免疫力?14000+字讀透人體-菌群-病原的代謝戰爭

參考文獻:

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原文來源:Troha K, Ayres J S. Metabolic Adaptations to Infections at the Organismal Level[J]. Trends in Immunology, 2020.

作者|Katia Troha、Janelle S.Ayres

編譯|儲雪、朱國利

審校|617

編輯|笑咲

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