新藥關鍵臨床成本有多少？遠比你想像的少！

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創新藥研發成本之謎

對於眾多治療領域，創新藥具有不可替代的臨床價值，或者滿足尚未滿足的臨床需求，或者能夠相比現有療法更好地解決患者需求。價格需要和價值相匹配，高臨床價值的創新藥自然常常伴隨著高昂的價格。此外，創新藥在專利保護期內，對於某適應症往往沒有或者僅有少數競品，完全壟斷或寡頭壟斷的市場格局進一步推高了價格。

創新藥的高價帶來了制藥企業與患者(或支付方)的矛盾，正如在電影《我不是藥神》中，諾瓦公司與患者圍繞創新藥「格列寧」的高價產生的矛盾。對於創新藥的高價，制藥企業常用的解釋是高昂的研發成本，需要適當的利潤來回報研發人員，以及投入新的研發項目，從而推進企業的可持續發展。塔夫斯藥物開發研究中心(Tufts CSDD)於2016年在《Journalof Health Economics》(衛生經濟學期刊)發表的一篇文章指出，將一款創新藥推向市場的平均成本(考慮了失敗的項目)為26億美元，包括現金支出成本14億美元和時間成本12億美元。在藥企為研發成本辯護所援引的各種數據中，這是迄今為止最受歡迎和最廣泛接受的。

圖表1. Tufts CSDD測算上市一款創新藥的成本(以2013年美元計)

來源：Tufts CSDD，中康產業資本研究中心

臨床試驗費用是創新藥研發費用的重要組成部分，其中III期臨床試驗費用又是重中之重。然而，不論是法律，還是國際醫學雜誌編輯委員會，均未要求公開披露進行臨床試驗的費用。塔夫斯藥物開發研究中心對III期臨床試驗平均成本的估值或許不那麼為人熟知，這一數值為2.55億美元(以2013年的美元計)。近期，有一項新的研究成功挑戰了這一估值。

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關鍵性試驗成本測算方法

美國安全用藥實踐研究所(Institute for Safe Medication Practices, ISMP)的Thomas J Moore等人系統地研究並測算了2015~2017年美國FDA批準的治療性創新藥的關鍵性臨床試驗的成本。關鍵性試驗(pivotaltrials)是指根據美國法律，能夠提供證明藥物安全性和有效性的「實質性證據」的人體研究，是創新藥獲得上市批準的關鍵所在。關鍵試驗通常是臨床III期試驗，對於一些納入特殊審批程序的藥物(如孤兒藥、突破性療法)可以是臨床II期試驗。

對於每一項關鍵性試驗，研究者收集52項資訊，源自三個公開來源：clinicaltrials.gov、drugs@FDA、發表的同行評審的研究。一組變量用於描述臨床試驗的基本特征，包括治療的適應症、篩選的患者人數、入組人數和治療持續時間。另一組變量指明正在被衡量的不同種類的治療獲益和它們被衡量的方式，包括終點類型(替代終點、生物標誌物、臨床規模、臨床效益)和對照組/比較組的形式(非對照、安慰劑、活性藥物)。第三組變量與影響試驗執行的特點有關，包括患者的門診隨訪次數、研究場所的地理位置和數量、研究材料所需的語言數量，以及研究場所完成試驗協議所需的時間。

圖表2. 研究者對關鍵性試驗的收集資訊項(部分)

來源：Journal of Health Economics，中康產業資本研究中心

隨後，研究者使用IQVIA公司的CostPro中級工具得到每項試驗的成本估值。CostPro的估值來自2000項最終評審的試驗方案的實際數據，並整合了60個國家20萬個試驗場所的成本資訊。基於行業基準數據，CostPro對每項試驗產生低、中、高估值各一個。研究者的初步調查顯示，一些試驗成本是由未公開的試驗執行特點驅動的。這些執行特點包括對試驗方案的修訂數量、機構審查委員會(IRB)的數量，以及試驗場所的監測頻率。在咨詢了經驗豐富的試驗人員之後，研究者計算了兩組估值，一組假設試驗執行更有效率，另一組則假設效率較低。研究者得到的試驗成本是全部6項估值的平均值，2個效率假設組各有高中低3個估值。

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關鍵性試驗成本測算結果

研究者收集的數據包括101種新藥和225項關鍵性臨床試驗，這些試驗納入了156140名患者，通過2241401次門診隨訪研究治療效果(圖表3)。

圖表3. 關鍵性試驗中患者、試驗和藥物數量

來源：Journal of Health Economics，中康產業資本研究中心

總體來說，支持一款新藥獲批的關鍵性試驗成本的估計中值為48百萬美元(以2020年美元計，後同)，四分位距(IQR)為20-102百萬美元。以治療領域劃分，每種藥物關鍵性試驗的估計成本如圖表4所示。

圖表4. 每種藥物的關鍵性試驗成本

來源：Journal of Health Economics，中康產業資本研究中心

每項關鍵性試驗花費的估計中值為19百萬美元，四分位距為12-33百萬美元。分攤到每位患者的試驗費用的估計中值為41413美元(四分位距29894-75047美元)，並且每位患者每次門診隨訪的花費估計中值為3685美元(四分位距2640-5498美元)。需要注意的是，平均每位患者的試驗成本有時與制藥公司在該藥物獲批上市後對單個患者的治療收費接近。

每一種藥物的關鍵性臨床成本在很大程度上取決於為支持上市批準而進行的關鍵性試驗的數量。在2015-2017年獲得美國FDA批準的101種治療藥物中，有45種基於單項關鍵性試驗獲批，中位成本為28百萬美元(四分位距13-62百萬美元)。基於兩項試驗獲批的29種藥物的估計成本幾乎加倍，達到了45百萬美元的中值(四分位距28-69百萬美元)。此外，基於3-11項試驗獲批的27種藥物的每種估計中位成本達到91百萬美元(四分位距56-128百萬美元)。之所以進行三項或更多的試驗，是因為尋求多個適應症的批準，通常是聯合或輔助治療。

從單項臨床試驗的角度來看，對估算成本影響最大的單一因素是確定治療效果所需的患者數量。這些試驗納入患者數量的中值為495人，但差異很大，從4人到8446人不等。需要更多患者入組的一項因素是試驗針對的適應症已有獲批的藥物。此時，衡量新藥的有效性需要以已獲批的活性藥物作為對照，而不是無活性的安慰劑。62項有一個活性藥物對照組的試驗入組患者的中值為653人，而有安慰劑對照組的試驗為547人，非對照試驗為145人。

雖然試驗要求的患者人數是最重要的成本驅動因素，我們仍可觀察到每位患者試驗成本的變化。圖表5顯示了每位患者的費用是如何隨治療領域而不同。

圖表5. 每位患者的估計關鍵性試驗成本

來源：Journal of Health Economics，中康產業資本研究中心

影響關鍵試驗估計成本的第二大因素是篩查、基線隨機化、治療和效益評估所需的門診隨訪次數。關鍵性試驗的中位試驗隨訪次數為11次(四分位距8-17)，範圍從2次到166次。每次額外試驗隨訪對於總體估計試驗成本增加中值為2百萬美元(四分位距1-3百萬美元)。更多的試驗隨訪可能反映更大的治療強度以及更長的治療或觀察時間。

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結語

根據塔夫斯藥物開發研究中心(Tufts CSDD)對1997-2007年間，全球top50藥企的1442個自研化合物的統計，III期臨床試驗到新藥上市申請/生物制品註冊申請(NDA/BLA)的過渡概率是61.95%(圖表6)。

圖表6. 估計階段過渡概率和總體臨床批準成功率

來源：Tufts CSDD，中康產業資本研究中心

Moore等人研究的是2015-2017年間美國FDA批準的新藥，彼時基於II期臨床獲批的罕見病用藥和突破性療法不甚多，可以認為每款獲批新藥4800萬美元(以2020年美元計)的關鍵性試驗中位成本即為III期試驗中位成本，再考慮61.95%的過渡概率，那麼每款最終獲批新藥的III期試驗中位成本折合7748萬美元。該數值遠低於Tufts CSDD的III期臨床試驗平均成本2.55億美元及中位成本2.00億美元(以2013年美元計)。如果考慮2013-2020年美元的持續通脹，那麼Tufts CSDD的估值將會更高，進一步拉大與Moore研究估值的差距。既然Tufts CSDD對於III期試驗的估值過高，那麼對於創新藥高達26億美元的平均研發成本估值很可能也是過高的。

然而，我們需要承認Moore等人對關鍵性試驗成本估算的局限性。正如研究者所說，這些數字只是他們最好的估計，而非實際的成本。他們無法確定所有的試驗特點，只能使用CostPro中可能不準確的默認值。由於該研究關註的是CRO成本，排除了試驗設計、監測或提供藥物本身的主辦者成本。至少，Moore等人的研究在某種程度上駁斥了廣受制藥企業歡迎和支持的創新藥26億美元平均研發成本的說法。

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