他汀類藥物不耐受怎麼辦？

通常，他汀類藥物的安全性和耐受性良好。不過，也有小部分患者報告了不良反應，影響了長期治療的依從性，主要是他汀相關的肌肉事件（SAMEs）和肝功能改變。如果因為這些不良反應需要停用他汀治療，則稱為他汀不耐受。最近，大陸台灣血脂與動脈粥樣硬化學會頒布了《2019他汀不耐受專家共識聲明》，提出了相應的識別和管理建議。

概述

臨床中，一些接受他汀治療的患者會報告不良反應，但實際上，一部分所謂的副作用很難證明與治療存在因果關係而且存在爭議。

目前的證據表明，他汀類藥物對認知、腎功能和睡眠質量的影響是中性可能有益的。他汀治療與顱內出血、癌症和肌腱斷裂無關。關於他汀相關的間質性肺病和抑鬱症的不同研究也出現了相互矛盾的結果。他汀類藥物可能對睪酮的生成產生極輕微的影響，沒有臨床意義。接受他汀治療的患者中， 新髮糖尿病的風險似乎有所增加，然而，他汀治療的心血管獲益超過了糖尿病風險。

他汀不耐受的問題主要集中於他汀相關的肌肉事件和肝臟副作用。

他汀不耐受應符合下列4條標準：（1）評估至少2種他汀的耐受性，一種使用最低起始劑量（每日劑量或每周累積劑量），另一種為任何劑量；（2）他汀治療後出現不適或實驗室檢測結果異常；（3）停用他汀後不良反應是可逆的，但再次用藥後又出現；（4）排除其他可能的原因。

除此之外，任何記錄的他汀相關的橫紋肌溶解症應被視為他汀不耐受。

他汀類相關的肌肉事件

SAMEs是他汀類藥物使用者中最常見的副作用，可表現為輕微症狀至明顯的肌肉損傷（CK顯著升高和/或橫紋肌溶解症）。停用他汀或減少劑量後，SAMEs是可逆的。SAMEs有四種臨床表現：肌痛（CK正常）、肌病、肌炎和橫紋肌溶解症，其中，肌痛最為常見。

1．診斷

出現下列情況，可能發生了他汀相關的肌痛：（1）症狀部位對稱且在近端（臀部、大腿或小腿）；（2）啟動他汀治療後＜4周出現症狀；（3）停用他汀後症狀迅速緩解（2周內）；（4）再次使用他汀後，症狀又出現。

為防止過度診斷，應使用肌痛評分（表1）來評估。

表1 肌痛評分

表2 不同學會關於SAMEs定義的比較

備註：ACC/AHA，美國心臟病學會/美國心臟協會；CWG，加拿大工作組；EAS，歐洲動脈粥樣硬化學會；ILEP，國際脂質專家小組；NLA，美國國家脂質協會；CK，肌酸激酶；SAMS，他汀相關的肌肉症狀；ULN，正常上限。a仔細評估肌肉症狀、腎損傷的證據和肌紅蛋白尿的存在對於橫紋肌溶解症的臨床診斷是重要的。

2．危險因素

出現他汀相關的肌肉事件時，臨床醫生應評估潛在的易感因素或危險因素。可能的誘因包括：近期病毒感染，常見的肌病（如風濕性多肌痛），甲狀腺功能減退，腎功能或肝功能不全，飲酒，創傷，過度體力活動。危險因素包括：高齡，女性，身體殘疾，低體重指數。此外，亞洲人群的風險較高。

服用某些藥物可能增加他汀類藥物的血藥濃度。氟伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀與其他藥物發生相互作用的風險較小。

3．管理

仔細評估，確認不良事件與他汀類藥物之間的因果關係，是第一步也是最重要的一步。應識別並消除潛在的誘因。在重新評估風險和獲益後，應進一步決定是否繼續服用他汀。通常認為，減少劑量或換用另一種他汀的策略是安全實用的。

如果懷疑發生了SAME，臨床醫生要使用評分系統評估患者的症狀並檢測CK水平。

圖1 SAMEs的管理和他汀不耐受的診斷

無症狀、CK<3×ULN的患者通常可以耐受他汀，不太可能出現更嚴重的副作用；不需要停藥，但應在2-4周後重新評估CK值。

如果患者有症狀、CK 3-10×ULN，建議立即停用他汀。CK降至小於1×ULN且症狀消失後，鼓勵以小劑量重新開始他汀治療，可考慮較低強度的不同的他汀。再次治療後應密切監測症狀和CK水平，並逐漸將劑量滴定至最大耐受劑量，以做到最佳血脂目標。

如果服用最大耐受劑量的他汀不能達到血脂目標，可聯合非他汀類藥物，如依折麥布或PCSK9抑制劑；如果不能耐受他汀，可單用非他汀類藥物。

如果腎功能受損且CK>10×ULN，應懷疑是橫紋肌溶解症。需要停用他汀，直接選擇非他汀療法，並給予相應的支持治療。

對於盡管停用他汀但CK持續升高的患者，肌肉活檢對自身免疫性肌病的診斷有幫助。

輔酶Q10和維生素D對肌肉症狀和肌病的影響尚不確定。

他汀與肝功能

1．他汀相關的肝功能改變

在他汀治療的第一年，大約3%的患者可能出現血清ALT和/或AST升高。他汀相關的轉氨酶升高被認為是類效應。通常，這種升高比較輕微（<3×ULN），在沒有膽紅素水平升高或者肝臟合成功能障礙的情況下，沒有臨床或組織學上的肝損傷。一般不用停藥或減少劑量，轉氨酶會恢復到基線水平。

他汀引起的均有明顯臨床意義的藥物性肝損傷（DILI）很少見。一項系統評價報告，他汀相關的肝功能衰竭發生率約為1/100萬人一年。

目前證據不支持對開始他汀治療的患者常規定期檢測肝功能來篩查DILI。

2．慢性肝病（CLD）患者能否使用他汀？

慢性乙型肝炎或丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肝硬化等慢性肝病患者能使用他汀嗎？基本上，對於未發生失代償或急性發作的CLD患者，他汀類藥物使用並不是禁忌。沒有證據支持他汀類藥物對患者的臨床結局或CLD病程產生不利影響。

但他汀與病毒性肝炎治療藥物之間可能存在相互作用。這種情況下，應考慮換用另一種他汀或者調整劑量。

失代償性CLD患者應避免使用他汀類藥物，只有在基礎疾病緩解和肝功能異常恢復後才考慮開始治療。在開始他汀治療之前應該獲得基線肝功能。

肝臟正常的患者，可以開始他汀治療，並在12周內重新檢測轉氨酶水平。如果轉氨酶正常，除非出現提示肝臟疾病的症狀/體征，否則此後不需要定期檢測肝功能。

對於持續性或更嚴重的肝功能損傷患者，綜合評估和肝臟專科咨詢以排除其他可能的病因至關重要。

圖2 他汀相關肝功能改變的管理以及他汀不耐受的診斷

備註：GPT， 谷丙轉氨酶， 又稱丙氨酸氨基轉移酶（ALT）

文獻索引：Chien SC, Chen PS, Huang YH, et al. 2019 Taiwan Society of Lipids and Atherosclerosis expert consensus statement on statin intolerance. J Formos Med Assoc. 2018 Dec 21.

原標題：最新共識：他汀不耐受，如何識別和管理？