詳解：HBV相幹肝癌，何因所致？如何預防？

據估計，原發性肝癌將成為全球第六大最常見的診斷癌症和第四大癌症相幹死亡原因，每年約有841 000例新發病例和782 000例死亡病例。在所有原發性肝癌病例中，肝細胞癌（HCC）占比最高，其主要是由HBV或HCV感染、酗酒或脂肪肝病變引起。2016年全球所有新增肝癌病例中有一半以上（570 000）來自中國，主要病因即是HBV感染。

干擾素和核苷（酸）類似物（NA）目前已被批準用於治療慢性乙型肝炎（CHB）患者，而後者因其確切的療效和安全性而得到更廣泛的應用。長期NAs治療可有效緩解肝臟炎症，逆轉纖維化，降低HCC的發病率。然而，目前有效的NAs治療不能完全清除HCC風險。這表明，除了病毒危險因素外，其他非病毒危險因素也可能對HCC的發生產生重大影響。

本文將概述HBV相幹HCC的危險因素，並討論對高危患者的潛在治療和干預措施。

HBV相幹HCC的危險因素

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病毒危險因素

▲ HBV DNA：HBV DNA水平升高已被確認為HCC的一個強危險因素。血清HBV DNA水平越高，HCC發病率越高；HBV DNA水平＜300 copies/mL時HCC發病率為108例/10萬人-年，而HBV DNA水平≥1 000 000 copies/mL時為1152例/10萬人-年。

▲ HBsAg：血清HBsAg定量現被廣泛用於評估HBV感染、復制水平及肝癌的發生風險。此前的研究表明，無論是否進行了NAs治療，HBsAg水平較高（≥100 IU/mL，特別是＞1 000 IU/mL）的CHB患者都有較高的HCC發生風險。這種相幹性在HBV DNA被抑制在低水平（通常＜ 2000 IU/mL）的人群中可能變得更加顯著。

▲ 乙型肝炎核心相幹抗原（HBcrAg）：近幾年，由HBcAg、HBeAg和一種22kDa前核心蛋白組成的HBcrAg被發現可用於反映共價閉合環狀DNA（cccDNA）活性和預測抗病毒治療的應答效果。不同的隊列研究證實，無論是否接受抗病毒治療，高水平的HBcrAg都與HCC的發生相幹。

▲ HBV RNA：HBV RNA是另一個備受關註的新型病毒生物標誌物，但目前學界對HBV RNA與HCC的關係知之甚少。一項研究報告稱，肝臟腫瘤中的HBV pgRNA與腫瘤無微血管浸潤和更高的患者生存率相幹。

▲ HBx蛋白：病毒調節蛋白HBx可調節癌症相幹信號門路，如促分裂原活化蛋白激酶、PI3激酶、毛細血管擴張性共濟失調突變和AKT信號通路，與HBV致癌性密切相幹。

▲ HBV基因型：流行病學研究表明，在8種主要的HBV基因型（A-H）中，HBV基因C型與HCC風險增加相幹。此外，感染基因C型HBV的患者往往HBeAg狀態持續陽性或反覆波動，且具有較高的ALT水平，這些狀態均與不良結局相幹。

▲ HBV整合：基於下一代測序，將HBV DNA片段整合到宿主基因組中，雖然不是病毒復制所必需的，但可能以多種方式在腫瘤發生中發揮作用，包括導致宿主基因失調的插入突變以及HBx和HBsAg蛋白的延續表達。

▲ HBV突變：在外源性因素的選擇壓力下，HBV突變與抗病毒治療應答不佳相幹。此外，在特定區域累積的突變可能具有加速癌變的作用。

疫苗接種和抗病毒治療的廣泛使用削弱了大多數病毒危險因素，如HBV DNA、HBV RNA和相幹病毒蛋白質。然而，由於cccDNA的持久性存在，通過目前的策略仍然難以完全治愈HBV。在進行抗病毒治療之前，一些病毒危險因素可能已經存在或已經發生。這些病毒的危險因素，如HBV的整合和HBV的突變，可能在HBV DNA檢測不到的情況下仍會持續存在並促進HCC的進展。

02

非病毒危險因素

（1）肥胖與HBV相幹HCC

在過去40年裡，肥胖症的患病率增加了約七倍。大量的臨床研究揭示肥胖和HCC發生相幹。一項針對病毒被完全抑制的CHB患者的前瞻性隊列研究發現，高體重指數（BMI≥25.0 kg/m²）是ALT升高的獨立預測因子。此外，一項臺灣隊列研究證實，超重（25.0 kg/m²≤BMI≤29.9 kg/m²）與ALT水平升高（P= .0001）以及HCC風險增加相幹（風險比[HR]=1.48；95%置信區間[CI]：1.04-2.12）。

在表現出病毒抑制的CHB合併肝硬化患者中（包括HDV或HIV共感染的患者），BMI≥30.0 kg/m²也被確定為HCC的獨立危險因素（HR=2.67；95% CI：1.04-6.84；P= .041）。而女性的BMI和HBV相幹HCC之間的相幹性強於男性（P＜ .001）。

上述結果表明，即使將由病毒復制引起的肝損傷的影響降至最低，肥胖也可能促進肝臟炎症並增加HBV相幹HCC的風險。

（2）糖尿病與HBV相幹HCC

糖尿病、HBV和HCC之間的聯繫尚存爭議。糖尿病和HCC之間的關係十分龐雜（特別是在合併HBV感染的情況下）。即使考慮了抗病毒治療的長期效果，二甲雙胍等抗糖尿病藥物的潛在保護作用仍可能使問題龐雜化。此外，一項研究顯示，乙肝病毒X蛋白結合蛋白（HBXIP，可與HBx相結合）能夠抑制糖異生，從而促進肝癌的發生，這使得研究者更難闡明糖尿病對HBV相幹HCC的影響。

（3）多種代謝性風險與HBV相幹HCC

長期久坐不動可導致代謝雜亂風險增加，包括肥胖、2型糖尿病、血糖代謝障礙、高血壓、甘油三酯水平升高和高密度脂蛋白膽固醇水平下降。最新證據表明，相較於沒有或只有單一代謝性危險因素的患者，暴露於多種危險因素（≥3個）或代謝綜合征的CHB患者罹患HCC的風險更高。

一項來自臺灣地區的研究表明，具有肥胖和/或糖尿病但＜3個代謝危險因素的HBV攜帶者面臨的HCC風險顯著低於那些具有≥3個因素的攜帶者（10年HCC累積發病率：6.43% vs. 13.6%；P = .0493）。此外，這種相幹性在低病毒載量（HBV DNA＜10 000 copies/mL）的患者中更顯著。類似地，在NAs治療的CHB患者中，同時伴有代謝綜合征的患者也有較高的HCC發生風險。

（4）NAFLD/NASH與HBV相幹HCC

基於人群的隊列研究揭示了NAFLD/NASH與HBV相幹HCC之間的正相幹性。在接受不同抗病毒治療但未大量飲酒的CHB患者中，由於合併脂肪肝，HCC風險增加了7.3倍。即使在抗病毒治療下HBV DNA被持續抑制的患者中，伴有NAFLD的CHB患者仍比不伴有NAFLD的患者有更高的HCC風險（HR=1.67；95% CI：1.05-2.63；P= .03）。

（5）飲酒與HBV相幹HCC

眾所周知，酒精對肝臟疾病的影響不容忽視。此前的研究報告了大量飲酒可增加CHB患者罹患HCC的風險。即使對於基線HBV DNA檢測不到的HBV攜帶者，飲酒仍然是一個重要的風險因素（HR =6.9；95%CI：1.1-41.9）。由於飲酒與肝硬化的進展有著密切的關係，因此很難確定是酒精本身還是酒精誘發的肝硬化促進了HCC的發生。

（6）吸煙與HBV相幹HCC

一系列臨床研究表明，吸煙是HBV相幹HCC的危險因素。但在觀察性研究當中，這種相幹性也可能存在混雜偏倚。例如，男性占吸煙者的絕大多數，許多研究都集中在男性身上，而男性罹患HCC的風險顯著高於女性。

考慮到肝臟是新陳代謝的主要器官，煙草的一些成分可能在肝臟中被代謝和活化為致癌物質。煙草中含有的一種名為「4-氨基聯苯（4-ABP）」的化學物質，在腫瘤組織中的含量高於非腫瘤組織。在HepG2細胞模型中，Banerjee等人發現，4-ABP可以激活核NF-κB和蛋白質轉錄因子，這可能影響病毒致癌作用並引發HCC。

預防HBV相幹HCC的干預措施

01

潛在的藥物干預

（1）肥胖患者的管理

NAs聯合降血脂藥物或可降低伴有肥胖症的CHB患者罹患HCC的風險。其中，他汀類藥物是最廣泛用於調節血脂異常和預防心血管疾病的藥物。有研究發現他汀類藥物可能有抗癌作用，他汀類藥物的使用與HBV相幹HCC風險降低32%-34%相幹。此外，與單獨使用他汀類藥物相比，他汀類藥物聯合NAs可降低59%的HBV相幹HCC風險。

關於作用機制方面，他汀類藥物已被證明可阻斷甲羥戊酸門路的幾種下遊產物，以及MYC的磷酸化和活化，進一步抑制HCC的發生和進展。

（2）糖尿病患者的管理

糖尿病患者應接受抗糖尿病治療以預防不良並發症。對於合併糖尿病的CHB患者，抗糖尿病治療或具有預防HCC的作用。Chen HP等人稱，二甲雙胍（抗糖尿病藥物之一）治療可降低HCC風險；然而，在CHB患者中並未觀察到這種預防作用。

細胞系研究表明，這種化學預防作用的機制可能是抑制肝細胞增殖和在G0/G1期誘導細胞周期停滯。就其與HBV的相互作用而言，二甲雙胍可有效抑制HBV轉錄，二甲雙胍聯合ETV對HBV DNA水平的抑制具有疊加效應。這提示NAs聯合二甲雙胍或可增強抗HBV活性，降低HCC的發生率。不過，需要進一步的臨床研究來驗證二甲雙胍對HBV相幹HCC的預防作用。

（3）炎症反應的調節

除病毒性肝炎外，非病毒性危險因素也可能通過激活炎症反應而導致肝癌的發生。炎症反應中可見環氧合酶的表達異常，而研究表明，HBV相幹HCC風險的降低與使用環氧合酶抑制劑（如阿司匹林）有關。此前的研究發現，血小板通過促進病毒特異性CD8（+） T細胞在肝臟中的積聚而促進免疫介導的肝損傷。因此，抗血小板治療（如阿司匹林）可以抑制肝臟免疫性損傷，預防或延遲HCC的發生。

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改變生活方式

（1）戒酒和戒煙

有研究顯示，不論肝病或肝硬化的嚴重程度如何，停止飲酒可增加5年的生存期。然而，在此前吸煙的情況下，降低HCC風險的有利影響只有在戒煙超過30年後才表現出來。

（2）體育鍛煉

人們普遍認為體育鍛煉有助於降低HCC風險。具體來說，體育活動有助於促進體重減輕和隨後的甘油三酯水平下降或NAFLD改善，因此也降低了HCC風險。從分子水平上講，體育鍛煉有助於調節新陳代謝，影響免疫系統和炎症。一些實驗室數據表明，除了脂肪變性之外，體育鍛煉也可以直接預防HCC的發生。

（3）健康飲食

學界認為堅持地中海飲食可以降低HCC風險，特別是對於CHB患者來說。地中海飲食的特點是營養均衡，這種飲食包括蔬菜、魚、牛奶和優酪乳的中高攝入，紅肉類（比如豬肉、牛肉、羊肉）的低攝入。

此外，回顧性研究表明，適量攝入咖啡有利於降低HCC風險。

結語

對於CHB患者，當病毒復制受到抑制時，非病毒危險因素在肝癌發生中的作用可能會越來越明顯。越來越多的證據支持這樣一個事實，即：可改變的非病毒危險因素，如各種代謝危險因素和與生活方式相幹的危險因素，會增加HBV相幹HCC的風險。因此，除了控制病毒因素外，還需要治療性干預，如改變生活方式和藥物干預，以清除非病毒危險因素，從而進一步降低HBV相幹HCC的風險。應該指出的是，減少HCC發病率的藥物干預需得到更可靠證據來進一步證實。

醫脈通編譯整理自：Li W, Deng R, Liu S, Wang K, Sun J. Hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma in the era of antiviral therapy：the emerging role of non-viral risk factors [published online ahead of print, 2020 Jul 15]. Liver Int. 2020;10.1111/liv.14607. doi：10.1111/liv.14607

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