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兩個同樣是EGFR突變的肺癌患者，拿著基因突變的報告走進門診，醫生卻給出了兩種結論：
「EGFR Del19突變？那靶向藥對你的效果不錯，接下來按照方案治療就可以了。」
「哦，你這個情況相對就差一些，是EGFR L858R突變，效果可能不如19 Del突變」。
檢測出L858R突變的患者，聽到這話不焦慮才怪了。不過醫生說的也是實話，EGFR突變中最常見的兩個類型間的差異，確實是困擾著醫生和患者的一個大難題。
同人不同命，同病不同治，癌症實在是很龐雜啊。
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EGFR不單純
這是「兩種不同的疾病」
Del19突變和L858R突變，占據了近90%的EGFR突變類型，把剩下的突變都擠成了「罕見突變」。不過隨著醫學研究對EGFR基因的了解越來越多，很多科學家和醫生都覺得，應該把這兩種突變當作「兩種不同的疾病」來對待。
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突變位置不同
都是同一個基因發生的突變，差異能大到兩種疾病的程度嗎？
事實還真的如此，而原因得從兩種突變的本質說起。Del19突變和L858R突變發生在EGFR基因的不同區域，前者在19號外顯子上，而後者在21號外顯子上，位置就是不同的。
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突變方式不同
而第二層不同，是兩種突變發生的方式不同。
Del19突變屬於缺失突變，是因為基因中的幾個氨基酸缺失而出現的，如果把螺旋變化的基因組比作麻花，缺失突變就是一根大麻花上突然少了一小塊兒，雖然不至於讓整個麻花斷開，但肯定影響了麻花的狀態。
而L858R突變的發生，主要是因為基因當中的一個核苷酸被替換了，導致編碼出現了異常。一根大麻花上被換掉了一小塊兒，肯定跟原來的麻花不是一根了嘛。
當然啦，基因層面的這種突變，對癌細胞的影響是非常龐雜的，甚至在肺癌患者的CT片子上，都能看出Del19突變和L858R突變兩種患者有一些區別。
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藥物療效不同
兩大常見突變最大的區別，還是在靶向治療上，同一種藥物的效果會很不同。從吉非替尼、厄洛替尼這些最早的一代EGFR靶向藥那時起，靶向治療對Del19突變患者的偏愛更多，因此L858R突變患者的療效就稍差一些[1]。
到了第二代靶向藥，與化療相比，阿法替尼可顯著延長患者無進展生存期（PFS），特別是EGFR Del19突變的肺癌患者。但在治療L858R突變患者中，無進展生存期和總生存期（OS）方面都沒有獲益，療效還有待研究證實。
另一種二代靶向藥達可替尼能把患者的中位PFS延長到12.3個月，已超過一代靶向藥，但在延長患者的生存期上實力還稍顯不足。那麼第三代靶向藥奧希替尼的表現如何呢？
在一線治療的臨床III期（FLAURA研究）試驗中，奧希替尼治療組的L858R患者，中位PFS達到了14.4個月，隨訪期內的疾病進展風險下降了接近一半。這也是EGFR靶向藥單藥治療的臨床試驗中，截至目前較好的數據。遺憾的是，這種療效沒能轉化為OS獲益，患者的生存期仍然沒有明顯的延長[2]。
換句話說不管是第一代、第二代還是最新的第三代EGFR靶向藥，單獨治療患者，都還不能實現「讓患者活得更久」的目標。如果先定一個小目標，讓患者能靠靶向藥維持更長時間的話，奧希替尼就是比較理想的藥了，達到了14.4個月，畢竟比起放化療吃靶向藥生活質量要高出很多。
單幹不行，那也不能繼續撞南牆。換換思路，試試聯合治療呢？
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聯合治療誰能拔得頭籌？
對EGFR突變陽性的肺癌患者，聯合治療就是以EGFR靶向藥為基礎，加入化療、放療、抗血管生成藥物等其它靶向藥，甚至是兩種EGFR靶向藥組成的聯合方案。畢竟老話說得好，一個好漢三個幫嘛。
選搭檔，肯定要先選臨床使用經驗豐富，在理論上還能和EGFR靶向藥存在增效機制，也就是互幫互助的治療手段。目前臨床研究得比較多的，主要包括化療和抗血管生成藥物，聯合放療和免疫治療還在探索階段。
不過目前探索聯合治療的臨床試驗，還是失敗的情況居多，只有很少的一兩個方案，能真正讓患者活得更久。這並不是說聯合治療本身不行，而是EGFR靶向治療的臨床試驗結果，會受到很多因素的影響。
舉個例子說吧，隨著試驗時間的推移，絕大多數患者會在一線治療後出現病情進展，那麼就需要換用其它的藥物進行後線治療。早些年的試驗裡，患者後線治療的選擇基本只有化療，療效差，副作用也多，所以對試驗結果的影響並不大。
但最近幾年，隨著二代三代靶向藥獲批上市，患者可以在一線治療病情進展之後，換用這些新藥治療，而且試驗組和對照組都可以用。這延長了患者的生存期，對患者來說當然是有利的，但臨床試驗的生存期結果，就會因此出現很多的變數。
像今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布結果的NEJ026研究，就明顯受到了後線治療的影響。從患者的PFS數據來看，L858R患者的獲益，要比Del19型患者更好一些。但在中位總生存期上，厄洛替尼組和厄洛替尼+貝伐珠單抗的聯合治療組相比沒有太大區別。
不過，我們似乎也看到了治療希望，靶向藥聯合抗血管生成藥是否能解決L858R突變患者的困境？
可喜的是，除了NEJ026研究之外，RELAY、ARTEMIS等另外幾項已經完成的大型臨床研究結果也顯示，EGFR+抗血管聯合治療可能更適合L858R患者，聯合治療對延長L858R患者PFS，延緩病情進展方面的效果，要稍好於Del19型患者[4]。
不過這些研究的一線方案用藥，基本都是第一代EGFR靶向藥。老藥的療效肯定是不如第三代新藥的，因此普遍都沒能實現延長生存期，讓患者活得更久的目標。再加上Del19突變患者的獲益差，老牌EGFR抑制劑+抗血管聯合治療的應用還比較有限。
那麼假如用療效更好的奧希替尼，聯合抗血管生成藥物，專門用在獲益可能更好，更適合EGFR+抗血管治療的L858R突變患者，獲益會不會更多一些呢？
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信心之選奧希替尼
未來同樣可期
今年發表在JAMA Oncology上的一項小規模研究顯示，奧希替尼+貝伐珠單抗的方案一線治療，PFS能夠達到19個月，比其它EGFR+抗血管方案在數值上好一些，不過這個結論還需要更大規模的研究來證實[5]。
除了聯合抗血管生成藥物，奧希替尼還可以聯合吉非替尼等其它EGFR靶向藥進行治療。這樣聯合不僅能提升療效，還對困擾靶向治療的EGFR T790M/C797S等耐藥突變有一定的預防效果，早期試驗已經報告了相當好的療效[6]。
此外，在聯合治療中讓奧希替尼取代一代靶向藥，不僅有望提升治療的效果，還可能減輕治療的副作用。有分析顯示，奧希替尼治療的嚴重不良事件（≥3級）發生率，比此前聯合治療臨床試驗中使用較多的厄洛替尼更低[7]。
總而言之，以奧希替尼為核心的聯合治療方案，有希望破解L858R患者治療困局，讓我們一起期待未來臨床研究給出的答案吧。
最後，還是經常提到的那句話，靶向治療就是一個蘿蔔一個坑，找對合適的藥物治療，才能精準殺死癌細胞。
參考資料：
[1]. Fukuoka M, Wu Y L,Thongprasert S, et al. Biomarker analyses and final overall survival resultsfrom a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib versuscarboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non–small-celllung cancer in Asia (IPASS)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2011, 29(21):2866-2874.
[2]. Ramalingam S S,Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall survival with osimertinib inuntreated, EGFR-mutated advanced NSCLC[J]. The New England Journal of Medicine,2020, 382(1): 41-50.
[3]. Hosomi Y, Morita S,Sugawara S, et al. Gefitinib alone versus gefitinib plus chemotherapy fornon–small-cell lung cancer with mutated epidermal growth factor receptor:NEJ009 study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(2): 115-123.
[4]. Landre T, Des GuetzG, Chouahnia K, et al. First-line angiogenesis inhibitor plus erlotinib versuserlotinib alone for advanced non-small-cell lung cancer harboring an EGFRmutation[J]. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2020.
[5]. Yu H A, Schoenfeld AJ, Makhnin A, et al. Effect of Osimertinib and Bevacizumab on Progression-FreeSurvival for Patients With Metastatic EGFR-Mutant Lung Cancers: A Phase 1/2Single-Group Open-Label Trial[J]. JAMA Oncology, 2020.
[6]. Rotow J K, Costa D B,Paweletz C P, et al. Concurrent osimertinib plus gefitinib for first-linetreatment of EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) [J]. Journal ofClinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): 9507.
[7]. Zhao Y, Liu J, Cai X,et al. Efficacy and safety of first line treatments for patients with advancedepidermal growth factor receptor mutated, non-small cell lung cancer:systematic review and network meta-analysis[J]. BMJ, 2019, 367: l5460.
封面圖來源：攝圖網
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