解讀：全球首例新冠患者二次感染，意味著什麼？

–編者按–

8月24日晚，香港大學的科研人員報告發現了世界上首個明確的新冠病毒重復感染的案例，消息一出隨即引起廣泛討論。該案例是否真的為再次感染？初次感染產生的抗體沒用了嗎？那疫苗還有效嗎？《知識分子》邀請中科院上海巴斯德研究所免疫學博士研究生唐金藝對以上問題進行解讀。

撰文 |唐金藝

責編| 湯佩蘭

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8月25日，香港大學首例新冠病毒重復感染案例在國際知名雜誌《臨床傳染病》（Clinical Infectious Diseases）正式上線 [2]，距離該研究被接收僅過去兩天。

筆者嘗試對該案例和疫苗的相幹問題進行解讀。

圖源：Clinical Infectious Diseases

首先來看案例，病人是一名居住在香港的33歲男性，此前無健康問題，在 SARS-CoV-2 第一次爆發期間，出現咳痰、喉嚨疼、發燒和頭疼等症狀，3月26日咽拭子樣本核酸檢測為 SARS-CoV-2 陽性，隨後3月29日住院，期間所有症狀慢慢消失，在間隔24小時兩次核酸檢測鼻拭子和咽拭子樣本為陰性後，4月14日出院。

8月15日，該病人從西班牙途經英國返回香港，在機場接受咽拭子核酸檢測後再次呈陽性，隨後入院，期間沒有任何症狀，臨床所有指標均未異常，也未接受抗病毒治療，住院期間核酸檢測Ct值慢慢升高，意味著其體內的病毒正在慢慢被清除。

抗體方面，在3月份首次出現症狀後的第10天血清檢測IgG抗體為陰性，8月份再次住院後的前3天（由於是無症狀，不知何時感染），血清中的IgG抗體也為陰性，但第5天IgG抗體為陽性。

那麼，這是否可以確定為再次感染？

此前的研究發現，病毒脫落時間最長可達2到3個月，在延續核酸檢測陰性後會出現 「復陽」 現象 [3-4]，原因可能是病毒在組織中的分布不同，或其病毒載量較低，處在核酸檢測限的邊緣，導致有時會出現陰性的檢測結果；還有可能是病毒已被清除，但其殘存的片段（無復制能力）可能會對核酸檢測進行干擾，導致出現陽性的檢測結果。這些案例共同的特征是在 「復陽」 後基本不會再出現明顯的臨床症狀。

但是，「再次感染」 和 「復陽」 不同，「再次感染」 是指兩次獨立的感染事件，而非首次感染的再次復發。2020年7月，哈佛大學醫學院的研究人員發表過一個 「可能再次感染」 的案例 [5]，一名82歲有既往慢性病史的男性新冠患者在ICU治療近一個月後，臨床症狀得到改善，在延續兩次核酸檢測陰性後出院，然而出院10天後，再次因發燒、缺氧等症狀入院，核酸再次呈陽性，由於病情嚴重不得不再次進入ICU，經治療後情況逐漸穩定。該案例很可能為 「再次感染」，但也存在以上原因導致的 「復陽」 可能性。

那麼，為何香港大學的案例可以明確就是 「再次感染」 呢？原因有三：

首先，研究人員對該患者兩次感染的 SARS-CoV-2 病毒株進行了全基因組測序分析，發現有24個核苷酸的差異，且這些差異核苷酸分布在不同的蛋白上，病毒分類學顯示首次感染的毒株與3到4月在美國或英國收集的毒株較為相似，而二次感染的毒株則與7到8月在瑞士和英國收集的毒株相似，所以兩次感染的病毒株不同，時間線也相互匹配；

其次，該患者二次感染後，C反應蛋白（一種作為急性感染條件下炎症和組織損傷的標誌物）升高、病毒載量升高後逐漸降低，血清學IgG出現轉化，這是一個急性感染反應的特征，如果是 「復陽」 則會表現出持續感染後期的特征，比如各種免疫細胞呈現耗竭態，如分泌的細胞因子、效應因子會有所降低，而不會還出現一些急性期標誌物升高的現象。

再次，首次感染和再次感染間隔142天，目前已有研究顯示還未出現病毒脫落時間如此長的案例。不僅如此，病毒脫落時間在1個月以上的案例也相對較少 [6-7]。

所以，該案例是世界上首個明確的新冠病毒重復感染的案例。

那麼，這意味著什麼？

這也是人們最關心的問題，首先分析一下該病例 「再次感染」 的原因。由於首次感染和再次感染毒株之間差異的24個核苷酸分布在9個蛋白（包括S、N、NSP3、NSP5、NSP6、NSP12、ORF3a、ORF8和ORF10）上 [2]，整體突變程度較低，筆者認為出現免疫逃逸的概率較低，免疫逃逸指由於抗原發生變化，導致特異性識別先前抗原的抗體或細胞無法有效識別。即首次感染的 SARS-CoV-2 毒株，其誘導的抗體無法交叉識別（或中和）再次感染的不同毒株。但想要證實這一點仍需嚴謹的實驗證據。

更可能的原因是首次感染的症狀較輕微，抗體反應較弱，在二次感染前的142天內下降到無法完全保護的水平，所以被再次感染核酸檢測陽性，但未表現出症狀。筆者曾總結過 COVID-19 康復患者體內的抗體反應動力學變化（詳見知識分子此前報導《深度 | 新冠疫苗進展迅速，但它產生的抗體能提供長期保護嗎？》），在2.5到3個月即有少部分抗體反應較弱的患者抗體水平下降到檢測限以下，而該患者在全球被感染的兩千三百多萬患者當中目前仍屬孤例。在如此大的基數下，「再次感染」 現象可能會陸續有報導出現，但未有確切證據之前應謹慎解讀。

對於 「再次感染」 的原因，哥倫比亞大學病毒學家 Angela Rasmussen、劍橋大學病毒學家 夏洛特 Houldcroft 和復旦大學華山醫院感染科主任張文宏也持相同的看法 [8-10]。

張文宏認為，這種 「再感染」 現象和減毒活疫苗接種後產生的免疫保護 「脫靶」 類似，減毒活疫苗接種是模擬人類的一次輕微自然感染，接種過疫苗的群體雖然產生抗體，但是有極少的個體因為產生的抗體水平不高，則仍會被二次自然感染，但感染時發生的症狀往往會較輕，會迅速產生高水平的抗體 [10]。

值得注意的是，該患者首次感染毒株的ORF8部分缺失，杜克—新加坡國立大學的研究顯示，該部分缺失會導致致病性降低，更像是 「減毒活疫苗」。重要的是，該部分對中和抗體反應也有所貢獻 [11-12]，所以這也一定程度上支持上述觀點。

疫苗對不同的毒株還有效嗎？

根據以往經驗，即使抗體下降至無法完全保護的水平，仍可能提供部分保護或依賴免疫記憶誘導出免疫反應，迅速清除病毒。

華盛頓大學免疫學家 Marion Pepper 此前曾對 SARS-CoV-2 引起的免疫記憶進行評估 [13]，發現即使是 COVID-19 輕症患者，仍能誘導出特異性的記憶T細胞和記憶B細胞。在一些人當中，三個月內記憶細胞的數量持續增加，並且表現出抗病毒相幹的免疫學特征。重要的是，這些記憶細胞能夠在再次接觸抗原時迅速擴增，記憶B細胞轉化為漿細胞分泌中和抗體，實施保護作用。8月25日，一項上傳至預印本網站 medRxiv 的以色列團隊最新研究顯示，感染了新冠病毒的患者在康復6個月後，雖然血清中的抗體比巔峰時有所降低，但特異性的記憶B細胞數量保持穩定，表明記憶細胞的存在時間更長 [14]。

耶魯大學免疫學家 Akiko Iwasaki、俄勒岡健康與科學大學病毒免疫學家 Mark Slifka 和香港大學病毒學教授金冬雁也認為該患者的免疫記憶為 「再次感染」 提供保護作用，主要原因是 「再次感染」 沒有出現任何明顯的症狀，且血清中IgG抗體反應速度較快 [8,15-16]。對此，筆者認為雖然免疫記憶能夠起到保護作用，但兩次感染的症狀不同可能和感染的病毒量也有一定關係。另外，由於 「再次感染」 為無症狀，不知已經感染多久，抗體反應的具體時間無法準確評估。

目前已在臨床的 COVID-19 的疫苗誘導的抗體普遍高於輕症患者[17-19]，且根據已有的疫苗動物試驗結果來看，對於 SARS-CoV-2 病毒株的廣譜性較高，暫未發現出現免疫逃逸的現象 [20-21]。

另外即使接種疫苗或自然感染長時間後抗體水平下降，不能完全提供保護。但是，由於上呼吸道暴露在外，上皮細胞易受感染，但由於存在免疫記憶，免疫細胞能夠迅速激活提供保護，阻止病毒繼續向肺部擴散，大大降低了 「再次感染」 的致病性。具體到本案例，再次感染的病毒也隻集中在鼻部 [2]，可能在一定程度上也證實了免疫記憶的作用。

香港大學的研究作者也在論文中提到，對該患者兩次感染的毒株正在進行分離培養，後續將進一步進行中和實驗以解決人們所關心的 「能否交叉中和」 的問題 [2]。

總的來說，本研究為我們確定了一個重要的問題，就是抗體的持續時間有限，無論是自然感染或接種疫苗都不會獲得終生免疫力，但會留下長時間的免疫記憶。隨著群體免疫力的提升，新冠病毒的感染症狀可能會越來越輕，甚至與普通感冒相似，這一現象在流感病毒中已有證據。接種流感疫苗後，即使不能完全保護流感病毒感染，也能有效減少致死率和減輕症狀。

另一個值得注意的問題是，此前的動物模型顯示，無論是自然感染或是接種疫苗獲得免疫力後，即使 「再感染」 同一毒株，上呼吸道病毒清除仍然相對較慢 [22-23]，所以作者呼籲，即使獲得了對新冠的免疫力也仍不能掉以輕心，尤其對老年人等高危易感人群來說，在新冠大流行期間更應注意佩戴口罩和保持社交距離。