王樹森教授：後曲妥時代抗HER2治療策略

2020年8月14日-16日，基於「精準醫學」的主旨，秉承「防治乳癌，量體裁衣」的主題，第三屆腫瘤精準診療高峰論壇暨第六屆乳癌個體化治療大會（COMB）在北京順利舉辦。此次會議邀請到國內外乳癌診療領域相幹的學者專家參會，為大家帶來了異彩紛呈的學術盛宴。會議期間，中山大學腫瘤醫院的王樹森教授以《後曲妥珠單抗時代——HER2陽性晚期乳癌抗HER2治療策略》為題，分享了精準醫學時代下抗HER2治療的現狀與研究進展。詳情如下：

抗HER2治療需要根據治療史進行精準分層

在抗HER2靶向治療藥物出現以前，HER2陽性乳腺患者的預後較差。曲妥珠單抗的出現，極大地改善了HER2陽性乳腺患者的生存獲益。在過去的二十多年中，曲妥珠單抗在HER2陽性乳癌的輔助治療、新輔助治療以及晚期患者的治療中均取得了確切的療效。隨著曲妥珠單抗的普及，曲妥珠單抗經治的患者比例已明顯增加。因此，當臨床為HER2陽性晚期乳癌患者制定治療決策時，需要考慮患者既往曲妥珠單抗治療的情況。

H：曲妥珠單抗

未使用過曲妥珠單抗的HER2陽性晚期乳癌的一線治療

CLEOPATRA研究，比較了曲妥珠單抗和多西他賽聯合或不聯合帕妥珠單抗作為HER2陽性晚期乳癌患者一線治療的療效，納入的大部分患者在輔助/新輔助治療階段未接受過曲妥珠單抗治療。結果表明，相較於曲妥珠單抗聯合多西他賽治療組，帕妥珠單抗的加入顯著改善了PFS (18.7個月 vs. 12.4個月；HR 0.69，P<0.001)和OS (57.1個月 vs. 40.8個月；HR 0.69，P<0.001)。

PUFFIN研究，是CLEOPATRA研究在中國HER2陽性晚期乳癌患者中進行的橋接研究，再次驗證了帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗雙靶在中國患者中的價值。結果顯示，帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗雙靶組對比曲妥珠單抗組改善了中位PFS（14.5個月 vs. 12.4個月；HR=0.69）。由此，對於未使用過曲妥珠單抗的HER2陽性晚期乳癌，國內外權威均推薦帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗雙靶作為一線標準治療方案。

早期使用過曲妥珠單抗的HER2陽性晚期乳癌的一線治療

對於早期曲妥珠單抗經治的HER2陽性晚期乳癌的一線治療選擇，目前尚無大型循證醫學證據的支持。在CLEOPATRA、CHAT、M77001和HERNATA研究中，均排除或僅納入少量早期曲妥珠單抗經治患者。一些小型的研究提示，早期使用過曲妥珠單抗治療後復發轉移的患者，再次使用曲妥珠單抗治療的PFS較短，療效不盡如人意。

吡咯替尼的II期研究和III期PHENIX研究亞組分析結果表明，早期曲妥珠單抗經治的HER2陽性晚期乳癌，接受吡咯替尼治療仍有顯著獲益，提示此類患者可以選擇TKI藥物。

目前，一項探索曲妥珠單抗和多西他賽聯合或不聯合吡咯替尼用於HER2陽性晚期乳癌一線治療的臨床試驗（CTR20190622）正在進行之中，納入了部分早期曲妥珠單抗經治的患者，期待研究結果的公布。

曲妥珠單抗治療失敗後的HER2陽性晚期乳癌的二線及後線治療

EMILIA研究，納入991例既往接受過曲妥珠單抗和紫杉醇類治療的HER2陽性晚期乳癌患者，隨機接受拉帕替尼+卡培他濱或T-DM1治療。結果顯示，T-DM1顯著延長患者的PFS（ 9.6個月vs 6.4個月；HR 0.65，P<0.0001）和OS（ 30.9 個月vs 25.1個月；HR 0.68，P<0.0001），由此奠定了T-DM1二線治療的地位。

吡咯替尼的II期研究、III期PHENIX研究、III期PHOEBE研究一致證實了吡咯替尼方案在HER2陽性晚期乳癌的二線及後線治療的療效。並且，無論患者基線是否存在腦轉移，吡咯替尼聯合卡培他濱均顯示出PFS的獲益。因此，2020 CSCO乳癌診療指南推薦HER2陽性腦轉移患者可以考慮吡咯替尼治療。

Destiny-Breast 01研究顯示，既往經多線治療（含曲妥珠單抗和T-DM1方案）後的HER2陽性晚期乳癌患者，接受Trastuzumab deruxtecan治療的ORR達60.9%，中位PFS為16.4個月。基於這一優異的研究結果，Trastuzumab deruxtecan獲FDA加速審批，用於治療HER2陽性晚期乳癌患者，這些患者在出現轉移的情況下已接受過兩種或兩種以上抗HER2治療。

NALA研究提示，奈拉替尼聯合卡培他濱作為HER2陽性晚期乳癌患者的後線治療可延長PFS。

HER2CLIMB研究證實，Tucatinib聯合曲妥珠單抗和卡培他濱可顯著延長經治的HER2陽性晚期乳癌患者的PFS和OS。並且，Tucatinib聯合方案顯著延長了腦轉移患者的PFS和OS。

KATE-2研究表明，既往曲妥珠單抗聯合紫杉類治療進展的HER2陽性乳癌患者，接受T-DM1聯合阿替利珠單抗治療或T-DM1單藥治療，兩組的中位PFS和1年OS率無統計學差異。但是，在PD-L1陽性亞組分析中，T-DM1聯合阿替利珠單抗組的1年OS率更高。

SOPHIA研究顯示，新的改構的抗HER2藥物margetuximab聯合化療對比曲妥珠單抗聯合化療，用於既往經過抗HER2治療的HER2陽性晚期乳癌患者，可降低疾病進展風險。

總之，這些藥物在HER2陽性晚期乳癌的後線治療中顯示了很好的應用前景，並有可能對現有的抗HER2治療格局造成沖擊。

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