《科學》子刊：哈佛醫學院等發現移植經基因編輯的棕色脂肪樣細胞，有望治療肥胖

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肥胖是導致2型糖尿病和相幹慢性疾病的主要原因，今年它在全球引起的死亡人數加起來將超過新型冠狀病毒SARS-CoV-2。在一項新的研究中，來自美國哈佛醫學院、中國醫藥大學、丹麥哥本哈根大學、新加坡國立大學、巴西聖保羅大學、韓國基礎科學研究院和浦項科技大學等研究機構的研究人員針對這種危險的疾病，提出了一種新型細胞療法的概念驗證方法。

相幹研究結果發表在2020年8月26日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「CRISPR-engineered human brown-like adipocytes prevent diet-induced obesity and ameliorate metabolic syndrome in mice」。論文通訊作者、哈佛醫學院喬斯林糖尿病中心的Yu-Hua Tseng博士表示，這種潛在的肥胖療法是移植人棕色脂肪樣細胞（human brown-like fat cell, HUMBLE細胞），即人類白色脂肪細胞經過基因改造後變得類似於產生熱量的棕色脂肪細胞。Tseng說，棕色脂肪細胞燃燒能量，而不是像白色脂肪細胞那樣儲存能量。在這一過程中，棕色脂肪細胞可以降低血液中過高的葡萄糖和脂質水平，而過高的葡萄糖和脂質水平與糖尿病等代謝性疾病有關。

移植到小鼠體內後的各種脂肪組織的顯微圖。頂部的圖片是各種脂肪組織的一般形態，底部的圖片是用對hUCP1染色的組織切片（紅色），這是棕色脂肪細胞所特有的。這些圖片顯示，雖然HUMBLE細胞在形態上與白色脂肪細胞相似，但是它們表達棕色脂肪特有的hUCP1蛋白。圖片來自Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aaz8664。

Tseng說，然而，超重或肥胖的人往往有較少的這些有益的棕色脂肪細胞—這一障礙旨在通過HUMBLE細胞加以克服。她和她的同事們利用處於祖細胞（progenitor）階段的人白色脂肪細胞（尚未完全發育成最終的脂肪細胞形態）產生了這些HUMBLE細胞。他們使用CRISPR-Cas9基因組編輯系統的一個變體（即CRISPR-SAM）來提高一種名為UCP1的基因的表達，該基因會觸發白色脂肪細胞祖細胞（white fat cell progenitor，也譯為白色脂肪祖細胞）發育成HUMBLE細胞。

利用CRISPR-SAM激活內源性UCP1，可觸發人白色脂肪細胞出現棕色脂肪樣細胞表型，圖片來自Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aaz8664。

將HUMBLE細胞移植到缺乏免疫系統的小鼠體內，它們產生的細胞在功能上非常像這些小鼠自身的棕色脂肪細胞。她的團隊將移植的這些細胞與攝入高脂肪食物的小鼠體內的內源性白色脂肪細胞進行了比較。接受HUMBLE細胞移植的小鼠對胰島素更為敏感和它們清除血液中葡萄糖的能力（這是2型糖尿病患者中受到破壞的兩個關鍵因素）得到極大增強。此外，接受HUMBLE細胞移植的小鼠在體重上比接受白色脂肪細胞移植的小鼠要輕，與接受棕色脂肪細胞移植的小鼠保持在相同的範圍內。也許令人驚訝的是，Tseng團隊證實這些益處主要是由於移植的HUMBLE細胞對小鼠內源性棕色脂肪細胞發出的信號。Tseng說，「不同組織中的細胞會相互溝通。就這項研究而言，我們發現移植的HUMBLE細胞會分泌一種叫做一氧化氮（nitric oxide）的分子，這種分子由紅細胞攜帶到內源性棕色脂肪細胞並激活這些細胞。」Tseng指出，如果HUMBLE技術繼續在臨床前研究中得到證實，那麼它最終可能為患者產生這種類型的細胞。這樣的方法將提取出患者的少量白色脂肪細胞，分離出祖細胞，對這些祖細胞進行基因修飾以提高UCP1的表達，然後將由此產生的HUMBLE細胞移植回相同的患者體內。然而，這種個體化的方法將是龐雜而昂貴的，因此，Tseng實驗室正在探索兩種可能在臨床應用上更為實用的替代方案。一種替代方案是使用非個體化的細胞，通過對它們生物材料封裝，保護這些細胞不被患者的免疫系統排斥。（哈佛醫學院喬斯林糖尿病中心的研究人員和他們的合作者長期以來一直在研究將這類材料用於針對1型糖尿病的細胞移植中）。

另一種替代方案是基因療法，它讓體內的白色脂肪祖細胞直接表達UCP1基因，使得這些細胞獲得類似於HUMBLE細胞的特性。Tseng強調，盡管發生了COVID-19大流行，但是這項研究仍在繼續。COVID-19讓糖尿病患者在感染後面臨更大的嚴重後果風險。她說，「利用細胞療法或基因療法治療肥胖或2型糖尿病過去只是科幻小說。如今，科學進步，如CRISPR基因編輯技術，將幫助我們改善肥胖和糖尿病患者的代謝、體重、生活質量和整體健康。」參考資料：1.Chih-Hao Wang et al.CRISPR-engineered human brown-like adipocytes prevent diet-induced obesity and ameliorate metabolic syndrome in mice. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aaz8664.2.Transplanted brown-fat-like cells hold promise for obesity and diabeteshttps://medicalxpress.com/news/2020-08-transplanted-brown-fat-like-cells-obesity-diabetes.html

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