▎藥明康德內容團隊編輯

根據世界衛生組織的統計，全球累計的COVID-19病例已經接近3000萬，超過93萬人因此去世。控制COVID-19疫情發展的重要工具之一是安全有效的新冠疫苗。目前已經有多款候選新冠疫苗進入3期臨床試驗階段。這些臨床試驗如何評估候選疫苗的效力和安全性，還要等多久才能從這些試驗中確定候選疫苗是否有效，也成為大眾關心的問題。

今日，Moderna公司公布了該公司的候選新冠疫苗mRNA-1273的3期臨床試驗完整方案。mRNA-1273是目前已經進入3期臨床試驗的候選疫苗之一，根據Moderna公司在今天舉行的研發日上的報告，截至9月16日，這一試驗已經註冊了25296名參與者，其中超過1萬名參與者已經接受了第二劑疫苗或安慰劑的接種。今天，藥明康德內容團隊將結合Moderna公布的新冠疫苗臨床試驗方案，探討評估候選疫苗有效性的幾個問題。

▲Moderna的mRNA-1273候選疫苗的3期臨床試驗註冊情況（圖片來源：參考資料[3]）

評估新冠疫苗有效性的主要終點

在這項臨床試驗中，評估新冠疫苗有效性的主要終點為症狀性COVID-19患者。他們的定義是：

1. 參與者必須出現以下症狀中的兩種：發燒超過38℃，發冷，肌痛，頭痛，喉嚨痛，新的嗅覺和味覺障礙；或以下症狀中的一種：咳嗽、氣短或呼吸困難、臨床或放射學證據顯示患有肺炎。

2. 並且至少一次鼻咽拭子、鼻拭子、唾液樣本（或住院時獲得的呼吸道樣本）經過RT-PCR核酸檢測為新冠病毒陽性。

從這個定義可以看出，這項臨床試驗查驗的是新冠疫苗防止人們患上有症狀的COVID-19的效力，而不是完全防止新冠病毒感染的能力。以往呼吸道病毒疫苗開發的經驗表明，以有症狀的疾病患者為主要終點，可能更容易判斷候選疫苗的有效性。

在這項試驗中，嚴重COVID-19患者和無症狀COVID-19患者被列為次要療效終點。

評估候選新冠疫苗有效性的潛在時間線

試驗方案指出，在參與者接種第二劑mRNA-1273候選疫苗後14天，如果他們患上有症狀的COVID-19，將被計入主要終點統計。研究人員做出了以下假設：

如果在試驗進行中，接種安慰劑的參與者的6個月患病率為0.75%，而候選疫苗能夠提供60%的保護能力（讓接種疫苗的參與者中的6個月患病率下降到0.30%），那麼根據統計學計算，當接種候選疫苗和接種安慰劑的兩組參與者中患上有症狀的COVID-19的人數達到151人時，研究人員就有90%的統計學把握（power）判斷出候選疫苗是否有效。

▲證明疫苗有效性的假設條件（圖片來源：參考資料[2]）

然而，由於mRNA-1273候選疫苗的保護能力可能高於60%，因此這一研究安排了三次數據分析，第一次中期數據分析在有症狀的COVID-19患者人數達到53人時進行，第二次中期數據分析在患者人數達到106人時進行，最終數據分析在患者人數達到151人時進行。這有助於盡早確認候選疫苗的有效性。

基於以上的假設，Moderna發布的臨床試驗方案中指出，如果招募3萬名參與者，而安慰劑組6個月患病率維持在0.75%，那麼大概需要5個月才能積累53名患病者，積累106名和151名患病者的時間估計約為8個月和10個月。這時，對疫苗保護效力的數據評估才會發生。

影響對疫苗保護效果評估的因素

Moderna傳染病開發高級副總裁Jacqueline Miller博士在今天Moderna舉行的研發日活動上，用圖表解釋了累計患者數目和疫苗本身的效力對疫苗保護效果評估的影響。她指出，如果疫苗本身的保護效力為60%，那麼根據統計學計算，在第一次進行中期數據分析時只有不到10%的可能確認疫苗有效（數據達到統計顯著標準），隨著積累的患病人數的增多，在第二次中期分析時，有大約65%的可能性確認疫苗有效。這一數值在最終數據分析時能夠提高到90%。

▲累計COVID-19患者數目對疫苗效力評估的影響，A，第一次中期分析；B，第二次中期分析；C，最終數據分析，橫軸為疫苗效力，縱軸代表能夠確認疫苗是否有效的幾率（圖片來源：參考資料[2]，點擊可見大圖）

然而，如果疫苗的保護效力更高，例如達到75%時，在第一次中期分析時，就有50%的可能確認疫苗有效，而第二次中期分析時，可能性提高到95%以上。因此，如果mRNA-1273的保護效力更高，則更有可能在更早的中期分析中確認疫苗的有效性。

▲疫苗保護效力對疫苗效力評估的影響，15%的疫苗保護效力提升能夠將第一次數據評估時確認疫苗有效的可能性提高到50%（圖片來源：參考資料[3]，點擊可見大圖）

另一個影響疫苗評估時間線的因素是COVID-19的患病率，如果COVID-19的患病率比預想的0.75%更高，那麼臨床試驗將以更快地速度積累到53/106/151名患者，就有可能更早判定候選疫苗是否有效。Moderna在設立臨床試驗點招募參與者時，也考慮到了試驗點所在社區的感染率以及參試者個人的患病風險。

Moderna同時指出，無論候選疫苗有效與否，參試者都將接受為期長達兩年的隨訪，跟蹤疫苗引發的潛在不良反應。

點擊文末「閱讀全文/Read more」，即可下載Moderna新冠疫苗3期臨床試驗方案。

參考資料：[1] Moderna Announces Progress Across Broad Portfolio and all Three Clinical Stage Therapeutic Areas at 2020 R&D Day. Retrieved September 17, 2020, from https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-announces-progress-across-broad-portfolio-and-all-three[2] Clinical Study Protocol. Retrieved September 17, 2020, from https://www.modernatx.com/sites/default/files/mRNA-1273-P301-Protocol.pdf[3] Moderna R&D day. Retrieved September 17, 2020, from https://investors.modernatx.com/static-files/8ea64970-8299-43a6-81af-edaf30040fea[4] Moderna Shares the Blueprint for Its Coronavirus Vaccine Trial. Retrieved September 17, 2020, from https://www.nytimes.com/2020/09/17/health/covid-moderna-vaccine.html

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