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在今天的一場專題辯論會中，在廣東省人民醫院陳魯原教授主持下，北京大學人民醫院劉靖教授與阜外醫院鞏秋紅教授為正方，復旦大學華山醫院李勇教授與我為反方，圍繞糖尿病患者心血管病一級預防中是否需要二甲雙胍進行了激烈辯論。我以反方身份闡述了自己的學術觀點，現將辯詞整理如下：
1. 題記：一種沒有像樣的RCT研究的藥物長期穩居一線地位，你能說這不是百花園中的一朵奇葩？在循證醫學時代不講證據，你能說這不是臨床醫學領域的一股「清流」？
2. 二甲雙胍的作用是什麼？FDA批準的二甲雙胍適應證：配合飲食和運動改善T2DM患者血糖控制。
3. 二甲雙胍是降糖藥，不是抗動脈硬化藥，更不是預防ASCVD的藥物！
4. 二甲雙胍具有預防心血管病的作用嗎？目前沒有可靠證據證實二甲雙胍具有此作用在循證醫學時代不尊重證據、是醫學的悲哀！對缺乏有效證據的二甲雙胍百般呵護，無異於掩耳盜鈴；對證據充分的SGLT-2i與GLP-1卻吹毛求疵、百般挑剔，更缺乏科學精神！
5. 您所謂的「證據」算是真正的證據嗎？如果您研讀了UKPDS研究全貌，可以得知：UKPDS研究不是專門針對二甲雙胍的研究，主要用藥是磺脲和胰島素UKPDS34是亞組分析，不是真正的RCT。僅342例患者應用二甲雙胍。受試者為初診的肥胖患者，外推至所有T2DM患者不符合循證原則UKPDS研究始於1977年——骨灰級證據，該撒入大海了！薈萃分析？不是所有的牛奶都叫特侖蘇，不是所有的meta都叫BPLTTC或CTT，以諸多低質量研究為基礎所做出的meta結果您自己相信嗎？
6.考考你的視力——以下哪項研究是關於二甲雙胍的？
UGDP,UKPDS, ADVANCE, ACCORD, VADT,HEART2D, DIGAMI 2,PROactive,BARI 2D, RECORD, ORIGIN, SAVOR-TIMI53,EXAMINE, TECOS, ELIXA, EMPA-REG OUTCOME,IRIS, LEADER, SUSTAIN-6, CANVAS, ACE,TOSCA IT, EXSCEL, DECLARE-TIMI 58, HarmonyOutcomes, CARMELINA, CREDENCE,CAROLINA, REWIND, PIONEER 6, DAPA-HF,VERTIS CV,EMPEROR-Reduced, DAPA-CKD
——迄今共34項降糖治療與降糖藥物RCT，沒有一項專門針對二甲雙胍的！
7. 相比之下……
8.近年來SGLT-2i與GLP-1RA乘風破浪——基於EMPA-REG、CANVAS、DECLARE-TIMI58、LEADER、SUSTAIN-6、REWIND等隨機化臨床試驗結果，已有多種藥物獲批心血管保護適應證……
9.•2016年12月：FDA批準恩格列淨用於降低患2型糖尿病合併心血管疾病成人患者的心血管死亡風險。•2018年10月：FDA批準卡格列淨用於降低成人2型糖尿病患者（ASCVD或其高危人群）心梗、卒中與心血管死亡風險。•2019年10月：FDA批準達格列淨用於降低伴有心血管疾病或多重心血管風險因素的2型糖尿病患者的心衰住院風險。•2020年5月：FDA批準達格列淨用於降低成人射血分數減低心衰患者的心血管死亡與住院風險。•2017年8月：FDA批準利拉魯肽用於降低伴有CVD的T2DM患者主要不良心血管事件風險。•2020年1月：FDA批準注射用索馬魯肽用於降低合併CVD的成人T2DM患者的心血管事件風險。•2020年2月：FDA批準度拉糖肽用於降低伴有CVD或具有多重CVD危險因素的成人T2DM患者的主要心血管事件風險。
10.兩類新藥的受試者包括了一級預防人群：•LEADER研究受試者為合併ASCVD或心血管高危因素的T2DM患者•SUSTAIN-6研究中60歲以上的T2DM患者也包括了相當比例的一級預防人群•CANVAS研究與DECLARE-TIMI 58研究受試者均涵蓋了一級預防人群（即合併ASCVD高危因素的T2DM患者）•REWIND研究中60歲以上受試者的納入標準是合併≥2個ASCVD危險因素……
11.從臨床研究證據層面，二甲雙胍與SGLT-2i和GLP-1RA天壤之別。您對二甲雙胍如此不舍，因為戀舊？您不接受兩類新藥，因為有仇？
12.您堅守二甲雙胍的理由還有……•兩類新藥用藥時間短，安全性有待觀望——照此邏輯，達比加群、利伐沙班、諾欣妥、PCSK-9也應該窖藏若干年再取出來用•新藥獲益是在二甲雙胍基礎上取得——亞組分析顯示，SGLT-2i/GLP-1RA獲益與否不取決於是否應用了二甲雙胍，無論T2DM患者在基線狀態下是否應用了二甲雙胍治療，患者獲益的幅度是相同的
13.為何多種指南仍推薦二甲雙胍為一線降糖藥?•降糖效果肯定•低血糖風險小•不良反應較少•價格適中•並非因為二甲雙胍具有心血管保護作用！
14.基於臨床證據的指南更新：•2019年AACE/ACE頒布T2DM治療流程圖，對二甲雙胍、GLP-1RA、SGLT-2i做出同等力度的推薦•2019年ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期與心血管病指南推薦ASCVD患者及其高危人群將SGLT-2i與GLP-1RA作為一線降糖藥物•2019年ADA/EASD更新2型糖尿病血糖管理專家共識,為降低T2DM患者CVD事件風險，減少因心衰住院與心血管死亡以及CKD進展，應更為積極的應用SGLT-2i或GLP-1RA，無需考慮患者基線HbA1C水平以及血糖控制目標。•2020年ADA診療標準,建議確診ASCVD、心衰、CKD的患者以及具有這些疾病的高危因素的糖尿病患者更為積極的應用SGLT-2i與GLP-1RA。已接受二甲雙胍治療的ASCVD患者無論血糖水平如何，均可聯合應用SGLT-2i或GLP-1RA。
15.為何不同指南的推薦建議不同？•出發點不同，側重點不同！•AACE/ACE指南、ADA指南是降糖指南，著眼於降糖•ESC/EASD指南是糖尿病與CVD指南，更注重CV保護•如果您隻追求降糖，請選擇二甲雙胍•如果您追求在降糖的同時預防ASCVD，請選擇經臨床研究證實有效的SGLT-2i與GLP-1RA
16.我們要尊重證據，勇於破舊立新。不打破舊格局，不擁抱新時代，就不能給T2DM患者帶來更多生的希望！
（河北省人民醫院郭藝芳）
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