37歲女性，肺炎反覆發作，5次進入ICU，這個診斷有點難！

患者女，37歲，既往體健，2018年10月因急性高熱、呼吸困難和幹咳至急診就診。僅僅幾個月，因復發性肺炎，先後5次進入ICU治療。應該如何診斷？

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患者胸片顯示雙側浸潤，CT掃描顯示與多發磨玻璃影有關（圖1）。患者嚴重低氧血症，需要重症監護和經鼻高流量氧療。

圖1 患者的影像學檢查

實驗室檢測：

入院時，白細胞計數23.3 k/μL；血小板計數為518 k/μL；血紅蛋白水平為12 g/dL；C-反應蛋白為83 mg / L，降鈣素原為0.7 μg/ L。自身抗體檢查包括抗核抗體，可提取性核抗原（包括抗著絲粒抗體），抗中性粒細胞胞漿抗體，肌炎和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子抗體陰性，類風濕因子陰性。包括IgG1-4和IgA在內的免疫球蛋白和腎功能正常。幹眼症和口腔乾燥的症狀呈陰性。

治療：

經驗性給予抗生素和糖皮質激素（最初每日500 mg甲潑尼龍，持續3天，延續逐漸減量）後，患者完全恢復。

再次就診：

出院後2天，患者因急性呼吸衰竭再次進入ICU，檢測結果與首次就診相似。

細菌或病毒感染的重復檢測和免疫學檢測（包括α-Fodrin，乾燥綜合征抗原A[SS-A]-抗體和乾燥綜合征相幹的抗原B [SS-B]-抗體，抗核抗體和類風濕因子）陰性。BAL 顯示淋巴細胞明顯增多（39％），輕度嗜酸性粒細胞增多（3％）。無肺泡出血證據。右肺視訊輔助開放性活檢顯示肺部病理狀況龐雜，但無明顯診斷（圖2A-E）。與首次入院時相同，患者接受脈沖式糖皮質激素治療後痊愈。

圖2 患者組織病理學檢查。A-F，左肺手術肺活檢顯示胸膜纖維化伴胸膜下膠原束聚集和成纖維細胞松散分布（A）（箭頭）（蘇木精-伊紅染色；×100倍；100μm）；B，間質性肺炎，伴有肺泡隔中明顯的單核細胞浸潤（箭頭）（蘇木精-伊紅染色；×200放大；50μm）；C，彌漫性肺泡損傷，肺泡內纖維蛋白（箭頭），伴中性粒細胞和巨噬細胞（蘇木精-伊紅染色；×100；100μm）；D，機化性肺炎，特征為肺泡內間質突起，成纖維母細胞混合未成熟的膠原束（箭頭）（蘇木精-伊紅染色；×100倍；100μm）；E，間質性肺炎伴嗜酸性粒細胞（箭頭）不均勻浸潤分布，（蘇木精-伊紅染色；×400倍；10μm）；F，唾液腺活檢顯示淋巴細胞浸潤明顯（箭頭）伴有聚集（淋巴細胞超過50個）和唾液腺損壞，根據Chisolm和Mason分類屬於4級炎症（蘇木精-伊紅染色；×50倍；200μm）。

病情反覆：

在接下來的4個月中，患者因相似的肺部急性加重再次入院3次，每次都因嚴重低氧血症入住ICU治療。重復診斷感染和免疫學病因均無價值。患者每次脈沖式糖皮質激素治療後都會痊愈；但急性加重越來越嚴重，每次痊愈所需的時間延長。急性加重痊愈後，對患者進行肺功能檢測，顯示每次發作都會使肺功能結果惡化。第五次加重後，肺總量和一氧化碳彌散量分別為49%和13%。患者出院後，需要家庭氧療。

廣泛檢測患者是否存在自身免疫性疾病，包括Saxon和Schirmer檢測，盡管患者抗體陰性，沒有乾燥症狀。結果發現，患者單側淚液分泌減少，隨後進行的小涎腺活檢顯示多灶淋巴細胞性唾液腺炎，Chisholm-Mason量表顯示4級炎症。

診斷：

原發性乾燥綜合征伴肺部受累（pSS）

臨床討論

根據上述結果，按照常規分類標準診斷為伴有腺外表現的原發性乾燥綜合征（pSS）（表1）。患者接受4個療程的環磷酰胺（750 mg/m2，每3周重復一次）治療，她的病情未進一步加重，但發生了一次肺炎。將患者的免疫抑制治療改為嗎替麥考酚酯（MMF；1000 mg bid）和低劑量皮質類固醇。在接下來的5個月內，該患者的病情持續改善；在開始環磷酰胺治療9個月後，她的肺總量為99％的預計值，一氧化碳彌散量為53％的預計值。運動能力恢復到接近正常水平，並不再需要家庭氧療。

表1 美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟原發性乾燥綜合征分類

流行病學

pSS 是一種常見的自身免疫性疾病，以唾液腺和淚腺黏膜乾燥和淋巴細胞浸潤為特征。世界各地pSS的患病率差異很大，但估計為60.92 / 10萬居民，以女性為主。

診斷分析

當前的分類標準包括病理學檢測唾液腺局部淋巴細胞涎腺炎，SS-A抗體升高，關於幹眼症評分及淚液和唾液分泌減少。在本病例中，診斷pSS較為困難，因為患者的特征性臨床症狀（如果口幹和眼幹症狀）和典型的實驗室檢查結果（SS-A抗體，SS-B抗體， ANA）診斷缺失。最終，Saxon-Schirmer檢測提示是pSS，通過小涎腺活檢組織病理學結果證實了這一點（圖2F）。

乾燥綜合征進展過程中主觀感受的乾燥症狀會增加，但早期就診患者常不存在，尤其是腺體外表現為主要表現時。在最近的一系列乾燥綜合征和多發性神經病患者中，大約50％的患者SS-A抗體陰性，僅通過Saxon和Schirmer試驗和小涎腺活檢典型表現確診。所以，當懷疑患者患抗體陰性的乾燥綜合征時，唾液腺和淚腺的功能檢測和唾液腺活檢很重要。

原發性乾燥綜合征肺部受累的治療

9％~20％的pSS患者會出現呼吸道症狀。最常見的基礎疾病通常是慢性間質性肺疾病（ILDs）或氣管支氣管疾病。在ILDs患者中，非典型間質性肺炎是最常見的疾病，其次是普通型間質性肺炎，淋巴細胞性間質性肺炎，機化性肺炎和不太常見的疾病。高達1/3的pSS患者會出現反覆肺部感染。目前的指南推薦基於症狀的治療方法。適當的治療藥物包括糖皮質激素，改善病情的抗風濕藥和生物制劑如利妥昔單抗。對於間質性肺疾病，環磷酰胺是首選的初始治療。

考慮到該患者疾病表現嚴重，本例患者初始治療使用環磷酰胺後未出現進一步加重。但是，在使用環磷酰胺的第4個療程，該患者出現了重度肺炎，改用MMF（1000 mg，每日兩次）治療。雖然文獻中，MMF治療pSS的數據很少；但是，患者在開始使用MMF治療後體力及呼吸幾乎完全恢復，肺部沒有再次急性加重。

影像學特征

出現肺部受累的乾燥綜合征患者，影像學表現是非特異性的。胸片常見非特異性的雙側浸潤合併間質陰影，34%~50％的患者可通過CT掃描檢測到各種肺部異常，包括中央和周圍支氣管擴張、馬賽克征/磨玻璃影、支氣管壁增厚、小葉中心結節和/或分支狀結節影。

此外，可見小葉間隔增厚和囊腫。肺部隨機分布的多發空氣囊腫在其他疾病中罕見，所以可能有助於pSS的診斷。有文獻報導，不同的pSS相幹的不同的ILD表現，包括非特異性間質性肺炎（45%），普通型間質性肺炎（16%），機化性肺炎（7%），和淋巴細胞間質性肺炎（15%）。CT掃描新發現的氣腔實變或磨玻璃影可視為間質性肺炎急性加重的體征。

患者首次入院時的胸片顯示雙側浸潤，與pSS的肺部表現一致，但無特異性（圖1A）。隨後的CT掃描顯示廣泛的磨玻璃樣衰減，具有支氣管血管周圍分布模式和馬賽克衰減，結合基底部肺實變，提示pSS肺受累急性加重（圖1B和C）。免疫抑制治療後，磨玻璃衰減和實變復發（圖2D）。免疫抑制治療9個月和患者臨床穩定後，胸片顯示結果幾乎恢復正常（圖1E）。

病理學討論

開放性肺活檢的組織病理學檢查顯示多種並發肺損傷表現，包括：

①間質性肺炎伴肺泡隔中明顯的單核細胞浸潤

②彌漫性肺泡損傷殘留物伴肺泡內纖維蛋白聚集物，中性粒細胞和巨噬細胞

③機化性肺炎，其特征是成纖維細胞混合未成熟的膠原，肺泡內間質突起

④嗜酸性粒細胞不均勻分布浸潤，和

⑤胸膜纖維化伴胸膜下膠原束和松散分布的成纖維細胞聚集（圖2A-E）。

因為pSS缺乏典型的臨床症狀，這些發現本身並不常見。然而，這些常見表現對於原發性ILD和系統性疾病繼發性肺部受累（如pSS）仍存在爭議。隨後進行的小涎腺活檢顯示明顯的淋巴細胞浸潤（超過50個淋巴細胞聚集），唾液腺破壞，與Chisholm-Mason標準顯示4級炎症一致，高度提示pSS（表1；圖2F）

結論

在不明原因的肺部感染患者中，應進行唾液腺和淚腺的功能檢查。對於本病例，隨後從嘴唇獲得的小涎腺活檢診斷顯示為pSS，盡管患者缺少特異性抗體。

在這種情況下，使用糖皮質激素，環磷酰胺和嗎替麥考酚酯的積極免疫抑制方法可能使疾病緩解，即使是在危及生命的肺部受累患者中。

醫脈通編譯整理自：

Kamp JC, Jonigk DD, Hinrichs JB, et al. Recurrent Life-threatening Pneumonitis in a 37-Year-Old Woman.Chest. 2020;158(3):e127-e132. doi:10.1016/j.chest.2020.03.066

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