Cell：揭示一種引導細胞垃圾進行自噬的新機制

細胞通常很擅長識別不會正常發揮功能的組分。它們不斷地進行自我清理—從它們自己的東西中挑出不再有用的東西，比如受損的或多餘的細胞器，不能折疊的蛋白。

但是，當細胞無法識別垃圾時會發生什麼？缺陷性的細胞物質的堆積參與亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病、帕金森病和葛雷克氏症（ALS）等疾病，在這些疾病中，這些垃圾阻止神經元傳遞信號。

圖片來自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.02.009。

如今，在一項新的研究中，來自美國聖路易斯華盛頓大學的研究人員發現了一種之前未知的對細胞垃圾清理至關重要的活細胞結構特徵。相關研究結果於2019年4月4日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「ATG8-Binding UIM Proteins Define a New Class of Autophagy Adaptors and Receptors」。論文通訊作者為聖路易斯華盛頓大學生物學教授Richard Vierstra博士。論文第一作者為聖路易斯華盛頓大學的Richard Marshall。

用於清理垃圾的新受體

細胞清理垃圾的一個主要方法是通過自噬。在這個過程中，細胞將不需要的物質（即垃圾）吞噬到囊泡中，這些囊泡隨後沉積在稱為液泡或溶酶體的垃圾箱中。在那里，這種垃圾受到降解，它的構成單元（building block）得到重復使用。

這種回收過程的關鍵是識別這種垃圾並將它結合到蛋白ATG8上的受體，其中這種蛋白排列在吞噬囊泡上。在此之前，所有這些受體都被認為是相關的，並通過相同的機制與ATG8結合。

Marshall說，「ATG8上存在著人人都已知道的結合位點，以及它如何與自噬受體相互作用。但是，我們發現如果將這種分子完全旋轉180度，那麼它的相反的一邊上存在的新位點識別一長串額外的運貨受體（cargo receptor）。」

他補充道，「植物、酵母和人類中的一大堆蛋白都在使用這種新的結合位點及其同源受體來與ATG8相互作用。」

為了結合到這個特定的對接平台上，這些 新髮現的運貨受體使用一種之前與自噬無關的稱為泛素相互作用基序（ubiquitin-interacting motif, UIM）的結合位點。

Marshall說，「這是一種完全不同的相互作用機制。這一發現代表了可能控制自噬的潛在ATG8相互作用蛋白的數量激增，所有的這些蛋白都在使用這種新的位點。」

對人類健康的影響

了解這些新的運貨受體如何發揮作用可能揭示出與人類疾病相關的新型預防或治療靶標。

Marshall和Vierstra還描述了這些新的運貨受體中的一種特定受體，它有助於清除一種稱為CDC48或p97的關鍵蛋白。

當有缺陷的蛋白堆積時，蛋白毒性應激（proteotoxic stress）就會發生，細胞就會無法清理它們。CDC48是這個過程的一部分，但是它也能夠讓事情變得更糟糕。缺陷性的蛋白和CDC48傾向於開始形成纏結的蛋白聚集物，就像阿爾茨海默病和帕金森病中發現的那樣。

Vierstra說，「CDC48是一種解折疊酶（unfoldase），這意味著它抓住蛋白，讓它們解折疊，並將它們運送給可降解它們的蛋白酶。讓你的蛋白補充保持正常和發揮功能需要CDC48。如果它不起作用，那麼你就會遇到各種各樣的問題，包括神經元堵塞。」

Vierstra指出，CDC48作為六聚體存在—一種具有六個重復單元的分子復合物，而且即便這種復合物中存在一個不好的拷貝就會讓這整個復合物遭受自噬。

Vierstra說，「正如人們所說，一個爛蘋果壞了一桶酒。但是在一些神經系統疾病中，你僅需要一個有缺陷的CDC48，只要你無法清理由此帶來的混亂局面，那麼事情就會發生差錯，從而產生不良後果。」

參考資料：Richard S. Marshall et al.ATG8-Binding UIM Proteins Define a New Class of Autophagy Adaptors and Receptors. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.02.009.

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