周末文摘 | 美國疫苗技術規範和監管制度分析

摘 要

美國是疫苗監管制度較為完善的國家。美國制定了一系列的法律法規及技術指南對疫苗審批、研發、生產控制、不良事件報告等環節進行了嚴格規範，在疫苗監管立法、審批程序、專家隊伍建設、從業人員培訓、上市後監測體系與數據庫建設、異常反應補償機制及救濟制度方面具有鮮明的制度特點。大陸可借鑒先進制度經驗，提升自身監管能力，不斷提高研發、生產水平，促進大陸疫苗行業健康發展。

關鍵詞

疫苗；技術規範；監管；FDA

疫苗作為預防和控制傳染病的特殊藥品，對保障公眾健康和國家安全具有重大意義。疫苗的目標群體一般為以兒童為主的健康人群，因此社會關注度更高、敏感性更強、容忍度更低。一旦出現疫苗安全問題，不僅會導致人民健康受到威脅，還會引發人們對疫苗接種的信任危機，阻礙國家預防免疫事業的發展。能否建立完善的現代疫苗監管體系，加強疫苗安全監管，保障和促進公眾健康，已成為評價國家治理體系和治理能力現代化的重要標準^[1]。

美國是疫苗監管制度較為完善的國家，美國食品藥品監督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）負責美國醫藥行業整體的監管工作，在疫苗監管中發揮著重要的作用，其對疫苗研制、審批、生產、流通、預防接種及上市後不良反應監測等環節進行了系統性的全過程監管，並在疫苗監管過程中踐行「監管科學」的頂層規劃和理念，努力促進公眾健康與疫苗產業發展。

美國疫苗監管現行框架

美國疫苗監管既要符合《公共衛生服務法案》的規定，又要遵守《聯邦食品、藥品和化妝品法案》及疫苗相關法律、規章的要求。根據這些法律法規，美國對疫苗監管環節中的非臨床研究和臨床研究、疫苗生產許可、疫苗生產質量控制、疫苗流通、疫苗不良反應監測及報告、疫苗處置和召回都做了詳盡的規定。此外，FDA對疫苗類生物制品頒發了一系列的技術指南，對疫苗審批、研發、生產控制、不良事件報告等環節進行了規範，構建起了完善的美國疫苗監管的制度體系。目前美國疫苗監管的框架如圖1所示。

疫苗與一般藥品一樣，要接受FDA嚴格的實驗室和臨床數據審查，以確保疫苗產品的安全性、有效性、純度和效力。美國疫苗在經過非臨床試驗研究後，必須嚴格遵照有關程序向FDA提交研發申請，申請的內容需足夠詳盡，只有通過了嚴格的審批，才能開展臨床試驗。臨床試驗成功後，必須向FDA提交生產疫苗許可申請，經層層審批通過後方可生產上市。FDA對上市後的疫苗也會根據需要進一步研究並評估，並解決有關疫苗安全性，有效性或可能的副作用的具體問題。美國擁有先進的疫苗不良反應監測報告系統，收集研發者、生產者及公眾報告的疫苗安全事件信息。若FDA認為當前流通的疫苗可能對公眾健康造成一定的損害，則可責令將問題疫苗迅速召回。嚴格的疫苗監管為美國疫苗行業的發展做出了重大貢獻，如今美國是世界上每年疫苗安全事件發生率最少的國家，並已將可預防的傳染病減少到歷史最低水平。

美國疫苗監管制度的特點

1. 重視疫苗監管領域的立法

美國擁有完善的疫苗監管立法體系，政府注重疫苗監管領域的立法，以期通過嚴密且相配套的制度體系，提高對疫苗研制、審批、生產、流通、預防接種及上市等各個環節的監管水平。

縱觀美國疫苗監管立法歷史，多次推動建立疫苗監管立法是以重大疫苗事件為背景的，1901年美國聖路易斯13名兒童死於接種受破傷風疫苗污染的白喉抗毒素，新澤西州9名兒童接種了受污染的天花疫苗後死於破傷風，因此1902年美國出台了世界上第一部生物制品法案——《生物制品控制法（BiologicsControlAct）》，以嚴格控制疫苗的安全、純度和效價。隨後，1938年頒布的《聯邦食品、藥品和化妝品法案》和1944年美國頒布的《公共衛生服務法案》進一步明確了疫苗產品的監管法規^[2]。1955年美國爆發Cutter實驗室事件，Cutter實驗室制備的脊髓灰質炎疫苗由於滅活病毒不夠徹底，造成4萬名兒童感染、260人癱瘓、近110人死亡的慘劇。這一事件為疫苗監管敲響了警鐘，美國因此對疫苗規定了更為嚴格的標準，進行了更為嚴格的控制。慘痛事故直接催生了美國疫苗監管完善的立法，同時促使了疫苗不良反應監測體系的建立。

現今美國已形成在《公共衛生服務法案》、《聯邦食品、藥品和化妝品法案》及其他疫苗相關監管法規和技術指南指導下的完善的疫苗監管制度體系，確保美國疫苗監管各環節均有法可依，美國疫苗安全也有了重大保障。

2. 嚴格且流暢的審批程序

CBER下屬的疫苗研究和審查辦公室（OfficeofVaccinesResearchandReview，OVRR）負責人用疫苗的審評審批，對疫苗的安全性、有效性、純度以及是否符合良好生產規範（GoodManufacturingPractices，GMP）方面進行評價。美國疫苗行業的蓬勃發展得益於美國嚴格且流暢的疫苗審批監管程序。美國FDA審批專傢俱備專業化的審批能力，且財政支持配備完善的基礎設施及實驗室，可以高效科學地驗證審批材料中的問題，並且對審批中的質量規範是動態進行的。其次，FDA建立審批者獨立的監管體系，審批人員承擔相應的責任^[3]。另外，美國在疫苗審批過程中會咨詢疫苗和相關生物制品委員會的專家意見，審評專家不得與企業有任何關係。在審評中，FDA注重部門間的協助合作，對於一些特殊疫苗，可增加其他部門進行復審及協助審評。嚴格流暢的疫苗審批程序有利於保證疫苗安全且盡快上市，促進疫苗產業的發展。

3. 重視專家隊伍建設，

專家隊伍結構固定且合理

美國政府注重疫苗專家隊伍的建設，根據美國聯邦咨詢委員會法案，美國組建了疫苗及相關生物制品咨詢委員會，FDA對其負有監管責任。委員會由包括主席在內的15名核心專家組成，專家隊伍相對固定，任期可長達四年。成員和主席由專員或指定人從免疫學、分子生物學、基因組學、病毒學、細菌學、流行病學或生物統計學、疫苗政策、疫苗安全科學、聯邦免疫活動、疫苗開發（包括轉化和臨床評價方案）、過敏、預防醫學、傳染病、兒科、微生物學和生物化學等領域的權威專家中選出^[4]。委員會審查和評價關於用於預防、治療或診斷人類疾病的疫苗和相關生物產品的安全性、有效性和適用途徑數據，並根據需要審查和評價FDA負有監管責任的任何產品的數據。委員會還審議FDA為產品的監管提供科學支持的研究方案質量和相關性,並向食品和藥品專員提出適當建議。

專家隊伍是疫苗研究與監管資源的重要組成部分，因此組建合理且相對固定的專家隊伍尤其重要，一方面有利於讓專家參與疫苗監管，及時針對疫苗申報及監測數據給出指導和建議，也利於保證審評結果的科學性、有效性，為疫苗監管工作保駕護航 ^[5]。

4. 重視疫苗行業

從業人員隊伍的建設及培訓

疫苗研發科研人員、審評專家、生產人員、流通人員、免疫接種人員、監管人員等疫苗從業人員作為保障疫苗安全的主體，其專業能力和素質對疫苗安全具有重大影響。美國非常重視疫苗行業從業人員的資質水平，CDC、FDA及相關政府網站會提供大量學習資源及指南，並開展職業技能培訓及教育活動，加強疫苗行業從業人員對流行病學、統計學、公共衛生健康、不良反應監測上報等方面的知識水平，樹立疫苗監管責任感及職業道德，對疫苗行業從業人員持續不斷的培訓是美國現階段疫苗監管有力的重要原因。

自 20 世紀 90 年代以來，美國執業藥師逐漸參與疫苗管理，為了確保執業藥師管理疫苗的專業性、安全性和積極性，美國建立了一系列執業藥師參與管理疫苗的配套措施，包括加強專業培訓、保存疫苗接種與不良反應監測記錄、實施責任保險與醫保補償制度等方面，執業藥師在通過疫苗接種培訓、心肺復蘇培訓及疫苗繼續教育和執業醫師授權後，可獲得參與疫苗管理的資格。經過近幾十年的發展，美國執業藥師逐步在執業醫師授權下在藥房為患者接種疫苗、參與兒童與成人疫苗管理，最終該舉措被納入了全國藥品不良反應監測體系，在疫苗管理、流通、使用、不良反應監測中發揮著重要作用。美國執業藥師參與疫苗管理這一舉措壯大了疫苗監管隊伍，提高了疫苗接種率、降低了社會的疫苗接種成本，同時疫苗安全可控性大大提升 ^[6]。

5. 完善的疫苗上市後

監測體系與數據庫建設

疫苗上市前的臨床研究數據存在樣本量小、觀察期短、研究對象選擇範圍狹窄等局限性，導致一些罕見的或遲發的不良反應在臨床研究階段難以發現，因此，上市後對疫苗的監管就尤為重要。目前，美國已建立「疫苗不良事件報告系統」「疫苗安全性數據鏈接」「哨點項目」三管齊下的成熟的疫苗上市後監測體系，逐漸建立起龐大的疫苗監測數據庫，為美國在疫苗上市後監管提供了保障 ^[7]。

5.1 疫苗不良事件報告系統

美國疫苗不良事件報告系統（TheVaccineAdverseEventReportingSystem，VAERS）成立於1990年，是由美國疾病控制和預防中心和美國食品藥品管理局共同建立並管理的國家級預警系統，用於收集並審查疫苗接種後發生的不良事件，從而監測在美國許可的所有疫苗的安全性。任何人都可以向 VAERS提交不良反應報告，包括患者、家庭成員、醫療保健提供者、疫苗生產商和公眾 ^[8]。經過近30年的發展，VAERS已成為美國公民報告疫苗不良反應的主要途徑，截至2018年，VAERS共收到了來自社會各界超79萬份不良反應報告，通過該系統收集到的不良反應報告為CDC和FDA提供了重要信息，並針對不同問題展開調研並執行各項行動決策^[9]。VAERS是確定疫苗接種人群的健康問題，確保疫苗安全的重要途徑，同時VAERS收集的信息也有助於相關疫苗確定研發方向與重點。

5.2 疫苗安全性數據鏈接

盡管 VAERS 可提供有關疫苗安全的重要信息，但其作為自願報告的被動監測系統，存在著報告信息不完整、不準確、無法估算不良事件發生率等局限性 ^[10]，因此，CDC與八家醫療健康機構於1990年合作建立了疫苗安全性數據鏈接（VaccineSafetyDatalink，VSD）主動監測系統，用以監測疫苗的安全性，並對免疫接種後的罕見和嚴重不良事件進行研究。VSD收集來自每個合作醫療健康機構的電子健康數據，包括每位患者接種的疫苗種類，疫苗接種日期，同一天接種的其他疫苗信息，以及緊急護理訪問，急診科就診和住院時診斷出的醫療疾病信息。VSD近乎實時地監測疫苗接種後的不良事件，通過每周更新VSD數據，公眾可以快速了解可能存在的風險。VSD根據醫學文獻中提出的問題或疑慮進行疫苗安全性研究，並向VAERS報告。另外，VSD研究人員率先開發了MaxSPRT法、快速循環分析法、案例分析法等統計方法以進行有效，準確，及時的疫苗安全性研究^[11]。

5.3 哨點系統

哨點系統成立於 2008 年 5 月，是隸屬於美國 FDA 的疫苗上市後不良反應主動監測項目，通過全國廣泛的機構間合作，整合分散的數據資源以建立全國範圍的風險識別和分析系統，監測藥品安全，具體包括迷你哨點（mini-sentinel）和聯邦合作夥伴（federalpartners’collaboration，FPC）兩個項目。迷你哨點是哨點系統的第一階段，其目的是驗證疫苗監測方法是否可行及有效，為哨點系統的開發提供信息。目前，迷你哨點數據來源於18家合作單位，包括醫院、大學、研究所等各大機構^[12]。聯邦合作夥伴同樣採用主動監測，FDA與退伍軍人事務部下的衛生局、國防部、醫療保險和醫療補助中心等聯邦政府部門建立合作關係，整合數據資源，深化疫苗安全監測。與迷你哨點不同的是，聯邦合作夥伴沒有使用統一的數據模型，而是基於每個合作部門的數據分別運行分析代碼。哨點系統擁有世界上最大的多站點分布式數據庫，美國利用哨點系統已開展了多項流行病學研究，並通過允許FDA主動評估受監管疫苗的安全性來補充其他FDA安全監測功能，為上市後疫苗安全提供了保障。

2019年1月，FDA發布「哨點系統2019-2023五年戰略計劃」，旨在作為指導未來五年哨點系統發展的路線圖。FDA具體討論了五個戰略目標：首先，增強和擴展哨點系統的基礎，即數據、基礎設施、經營、技術。其次，通過利用數據科學和信號檢測的進步，增強哨點系統的安全分析能力。第三，利用哨點系統快速訪問且更廣泛地使用真實世界數據（Real-WorldData，RWD）進行真實世界證據（Real-WorldEvidence，RWE）的生成。第四，做到哨點系統利益相關者獲得國家資源的願景。最後，傳播相關知識並推進監管科學，以鼓勵創新並滿足科學守護健康的目標^[13]。

6. 健全的異常反應補償機制及救濟制度

20世紀70年代中期美國連續爆發疫苗安全事故，一度令疫苗安全問題成為公眾焦點，並引發疫苗接種信任危機，疫苗接種率大幅降低，美國法庭判決的高昂賠償也使疫苗生產商紛紛避開疫苗行業，導致疫苗供應短缺，導致疫苗可預防疾病再次出現。

為了重塑公眾對疫苗接種的信任，緩解公眾對公共衛生的擔憂，並降低疫苗企業承擔的風險，美國國會於1986年出台了《國家兒童疫苗傷害法案》（NationalChildhoodVaccineInjuryAct，NCVIA），該法案對於美國的疫苗監管與疫苗安全有里程碑意義。根據該法案，1988年美國通過了《疫苗傷害賠償程序》（VICP）並設立「疫苗損害補償信托基金」，確立了美國疫苗傷害補償適用民法中的無過錯責任體系，將列入《疫苗損害表》的疫苗每售出1個接種劑量收繳0.75美元稅金用於並非由於疫苗企業過錯產生的疫苗損害補償。任何年齡的公民接種了有保障的疫苗，並認為自己因此受到損害，都可以向美國聯邦申訴法院提出損害補償申請，父母、法定監護人和法律代表可以代表兒童、殘疾成年人和死者提出申請 ^[14-15]。

啟 示

通過對美國疫苗技術指南和監管制度的分析，可以得出對大陸疫苗監管一些有益的啟示。

首先，美國尤其注重對疫苗監管的立法，通過立法手段對疫苗行業加以規範，提高標準，強化源頭控制，提高對疫苗各個環節的監管能力。我們可以借鑒美國疫苗監管立法經驗，細化並明確疫苗研發、生產、接種、上市等各個環節中的具體要求，保障疫苗安全有效。

第二，美國有著嚴格而流暢的疫苗審批程序，注重各個部門的監管合作與疫苗信息的跟蹤檢查，綜合運用多種監管手段強化疫苗全過程監管。這啟示我們應確保疫苗審批嚴格高效，並加強疫苗信息在各部門之間的溝通和交流，通過監管合作共同促進疫苗安全。

第三，美國重視疫苗專業隊伍建設和培養，並積極組建合理的專家咨詢委員會提高疫苗審批客觀性、有效性和科學性，這也提示我們要大力加強疫苗專家隊伍建設和從業人員培訓，為疫苗監管工作保駕護航。

第四，美國建立了完善的疫苗上市後監測體系和數據庫，合作機構囊括了醫院、大學、研究所、保險公司等機構，大陸應借鑒美國先進經驗，對疫苗上市後不良反應監測工作頂層設計、整體規劃、數據管理、公眾參與等方面進行發展和創新，強化監管部門與產學研界的合作，借助第三方力量開展數據分析，挖掘數據價值，彌補監管力量的不足，進一步提高決策水平和工作效率 ^[16]。

第五，美國建立了健全的異常反應補償機制及救濟制度，大大降低了疫苗生產商承擔的風險，緩解了公眾對公共衛生的擔憂，確保了疫苗接種率。目前大陸還未建立疫苗損害專項賠償制度，不少公民因接種疫苗產生各種不良反應甚至殘疾、死亡索賠無門，大陸可借鑒美國的VICP賠償制度及適用的「無過錯」原則，填補疫苗損害賠償及救濟制度的法律空白。

結 語

大陸是疫苗生產和使用大國，2011年3月，大陸疫苗國家監管體系首次通過世界衛生組織評估，並於2014年通過再評估，這意味著大陸的疫苗監管功能相對健全，也成為了大陸疫苗走出國門、邁向世界的基礎。但是，近年來大陸爆發的一系列疫苗安全事件，令公眾健康遭受威脅，阻礙了國家公共衛生事業的發展，也暴露了大陸疫苗監管體系存在的缺陷，大陸疫苗監管能力仍面臨更大的挑戰。因此，大陸亟須不斷學習國際先進經驗，彌補監管能力的不足，從而更好地保障疫苗安全有效。

作者簡介

梁毅，中國藥科大學國際醫藥商學院藥事管理系主任，教授，研究生導師，研究方向為藥品國內外註冊，藥品質量管理 (GMP、GSP、GLP) 與監督

范琳琳，中國藥科大學國際醫藥商學院碩士研究生，研究方向為藥品國內外註冊，藥品質量管理 (GMP、GSP、GLP) 與監督

來源：梁毅.范琳琳.美國疫苗技術規範和監管制度分析[J].中國食品藥品監管.2019.03（182）：14-21.

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