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《細胞》：乳酸竟會降低免疫力！華人科學家首次發現，細胞產生的乳酸能抑制1型干擾素的產生，打壓免疫系統丨科學大發現
作為人體的守衛者，免疫系統要時刻面對來自各個方面的挑戰。除了大家熟悉的PD-L1能抑制它外，不久前還發現高鉀、高膽固醇環境也有免疫抑製作用。
最近，科學家又發現，大家非常熟悉的，看起來人畜無害的乳酸，竟然也能抑制免疫系統！維克森林大學的 Hui-Kuan Lin教授主管的團隊證實，經葡萄糖代謝產生的乳酸，能直接靶向抑制1型干擾素的產生，降低機體抵禦病毒的能力。
當然，既然發現作惡分子的身份和手段，科學家也找到了反制的方法，並在小鼠中得到不錯的效果。相關研究發表在頂級學術期刊《細胞》上，第一作者是國家生物醫學分析中心的Weina Zhang博士[1]。
之前人們已經在伊波拉病毒和禽流感病毒感染者體內，觀察到了乳酸水平升高的現象[2,3]；並且由於1型干擾素在癌症免疫中發揮著重要作用[4]，有理由相信乳酸可能也是病毒或腫瘤抑制人體免疫系統的重要工具。因此，這個研究的發現，可能對癌症和病毒的治療產生重要影響。
Hui-Kuan Lin教授（圖片：維克森林大學）
大家都知道，提供能量的代謝系統和抵禦敵人的免疫系統之間，存在著緊密的聯繫。
免疫系統會影響代謝系統。例如，很多人患病後，尤其是患感冒等感染性疾病後，都會感到很虛弱。一個重要的原因在於，我們的身體要調集大量代謝系統產生的能量，供給免疫系統[5]。
而代謝系統也會反作用於免疫系統。科學家在腫瘤中就發現，腫瘤微環境中代謝環境的變化，會壓制免疫系統，促進腫瘤的生長[6]。
不過一直以來，人們卻對這兩大系統之間相互影響的方式，缺乏基本的了解，甚至不知道它們之間是通過什麼來交流的。
代謝與免疫（圖片：frontiersin.org）
很多類型的細胞都能產生1型干擾素。當細胞表面或內部的受體（如RLRs等）受到刺激時，便能激活1型干擾素的產生，啟動免疫反應[4]。
而葡萄糖作為細胞能量的最主要來源，其代謝過程中產生的各種代謝產物，也會參與到1型干擾素的免疫反應中[7]。
為了探索葡萄糖代謝對1型干擾素反應的影響，Lin教授團隊先是誘導293細胞系產生1型干擾素，然後對這些細胞進行了代謝組分析。
他們發現，在1型干擾素產生的過程中，葡萄糖的代謝被明顯下調。而這可能也暗示，葡萄糖代謝上調會抑制干擾素的產生。
那葡萄糖代謝到底會不會影響1型干擾素的產生呢？
他們做了一個有意思的實驗，給一組小鼠禁食，降低其血糖水平；然後給另一組小鼠喂高糖食物，提高其血糖。然後分別給兩組小鼠感染病毒，發現低血糖組的小鼠，1型干擾素水平更高，病毒數量更少；而高血糖組的小鼠，1型干擾素水平更低，病毒數量更多。
並且，他們還發現，抑制葡萄糖代謝通路，能顯著增強干擾素反應。這些都說明，葡萄糖代謝的增強，有可能抑制1型干擾素的產生，抑制免疫反應。
有多少人背過糖酵解途徑？（圖源：researchgate.net）
不過，葡萄糖代謝分兩種，一種是有氧代謝，也叫氧化磷酸化代謝；另一種是無氧代謝。
到底是哪種代謝途徑抑制1型干擾素產生呢？
研究人員在293細胞系中發現，只有葡萄糖的無氧代謝才會抑制1型干擾素的產生。而且，伴隨著1型干擾素的產生被抑制，無氧代謝的產物——乳酸，水平也會升高。
於是，他們推測，乳酸可能會影響干擾素的產生。
他們先在細胞中，將合成乳酸的關鍵酶——乳酸脫氫酶抑制或突變掉，發現能提高1型干擾素的產生。在小鼠體內也發現，抑制或突變乳酸脫氫酶，可以促進1型干擾素的產生，清除感染小鼠體內的病毒。
隨後，他們在細胞和小鼠體內都證實，乳酸可以直接抑制1型干擾素的產生，降低小鼠免疫力，提升感染小鼠體內病毒的數量。
上圖：血糖影響干擾素產量 下圖：抑制乳酸降低病毒數量
這些實驗都說明，乳酸可能直接抑制1型干擾素的產生！
後面，研究人員更進一步揭示了乳酸抑制1型干擾素產生的作用機制。
他們發現，原來，細胞內有一種叫MAVS的抗病毒蛋白，多個MAVS蛋白能組成寡聚體，並定位在線粒體外膜上形成信號小體，可以作為細胞內信號傳遞的「驛站」，激活1型干擾素和炎性因子的產生[8]。
而乳酸能直接與MAVS結合結合，阻止其形成寡聚體，並且阻止其定位到線粒體上，這樣激活1型干擾素表達的信號通路就被阻斷了，而1型干擾素也就無法產生了。
乳酸抑制干擾素產生的機制
之前，科學家曾在H7N9禽流感病毒和伊波拉病毒感染者體內，觀察到乳酸脫氫酶水平或乳酸水平升高的現象，並且這與感染者更差的預後有關[2,3]。因此，這個研究的發現在人體中可能也成立。而且這還表明，靶向乳酸合成有關的乳酸脫氫酶，可以是治療病毒感染的潛力理想靶點。
此外，大多數癌細胞都非常依賴於被稱為「瓦博格效應」的有氧糖酵解途徑，這種糖酵解途徑也會產生大量的乳酸，在腫瘤微環境中積累，營造一種酸性環境[6]。腫瘤的這種「酸性體質」已被發現會抑制免疫細胞，促進腫瘤生長。
而由於1型干擾素還能促進多種免疫細胞的免疫功能（如下圖所示），在腫瘤免疫中發揮著重要作用[4]。
1型干擾素的作用
因此，這個研究的發現對於病毒感染和腫瘤的治療，都可能有重要意義。
同時，這個研究揭示的免疫系統與能量代謝系統之間的關係，尤其是乳酸和MAVS蛋白的作用，可能開辟一條新的研究方向。
劇烈運動後，確實容易感冒，不知道是不是肌肉產生乳酸的緣故。不過，酸奶還真沒發現這個問題，所以還是要喝…….
是不是來點蘇打水更好一些？
參考資料：
[1] Weina Zhang et al. Lactate Is a Natural Suppressor of RLR Signaling by Targeting MAVS. Cell, 2019, 178, 1–14.Doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.003
[2] Chen Y, Liang W, Yang S, et al. Human infections with the emerging avian influenza A H7N9 virus from wet market poultry: clinical analysis and characterisation of viral genome[J]. The Lancet, 2013, 381(9881): 1916-1925.
[3] Hunt L, Guptawright A, Simms V, et al. Clinical presentation, biochemical, and haematological parameters and their association with outcome in patients with Ebola virus disease: an observational cohort study[J]. Lancet Infectious Diseases, 2015, 15(11): 1292-1299.
[4] Zitvogel L, Galluzzi L, Kepp O, et al. Type I interferons in anticancer immunity[J]. Nature Reviews Immunology, 2015, 15(7): 405-414.
[5] Wolowczuk I, Verwaerde C, Viltart O, et al. Feeding Our Immune System: Impact on Metabolism[J]. Clinical & Developmental Immunology, 2008: 639803-639803.
[6] Parks S K, Chiche J, Pouyssegur J, et al. Disrupting proton dynamics and energy metabolism for cancer therapy.[J]. Nature Reviews Cancer, 2013, 13(9): 611-623.
[7] Deberardinis R J, Thompson C B. Cellular metabolism and disease: what do metabolic outliers teach us?[J]. Cell, 2012, 148(6): 1132-1144.
[8] Honda K, Takaoka A, Taniguchi T, et al. Type I Interferon Gene Induction by the Interferon Regulatory Factor Family of Transcription Factors[J]. Immunity, 2006, 25(5).