乳酸會下降免疫力!喝點蘇吊水是否更健康

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  《細胞》:乳酸竟會降低免疫力!華人科學家首次發現,細胞產生的乳酸能抑制1型干擾素的產生,打壓免疫系統丨科學大發現

  作為人體的守衛者,免疫系統要時刻面對來自各個方面的挑戰。除了大家熟悉的PD-L1能抑制它外,不久前還發現高鉀、高膽固醇環境也有免疫抑製作用。

  最近,科學家又發現,大家非常熟悉的,看起來人畜無害的乳酸,竟然也能抑制免疫系統!維克森林大學的 Hui-Kuan Lin教授主管的團隊證實,經葡萄糖代謝產生的乳酸,能直接靶向抑制1型干擾素的產生,降低機體抵禦病毒的能力。

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  當然,既然發現作惡分子的身份和手段,科學家也找到了反制的方法,並在小鼠中得到不錯的效果。相關研究發表在頂級學術期刊《細胞》上,第一作者是國家生物醫學分析中心的Weina Zhang博士[1]

  之前人們已經在伊波拉病毒和禽流感病毒感染者體內,觀察到了乳酸水平升高的現象[2,3];並且由於1型干擾素在癌症免疫中發揮著重要作用[4],有理由相信乳酸可能也是病毒或腫瘤抑制人體免疫系統的重要工具。因此,這個研究的發現,可能對癌症和病毒的治療產生重要影響。

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  Hui-Kuan Lin教授(圖片:維克森林大學)

  大家都知道,提供能量的代謝系統和抵禦敵人的免疫系統之間,存在著緊密的聯繫。

  免疫系統會影響代謝系統。例如,很多人患病後,尤其是患感冒等感染性疾病後,都會感到很虛弱。一個重要的原因在於,我們的身體要調集大量代謝系統產生的能量,供給免疫系統[5]。

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  而代謝系統也會反作用於免疫系統。科學家在腫瘤中就發現,腫瘤微環境中代謝環境的變化,會壓制免疫系統,促進腫瘤的生長[6]。

  不過一直以來,人們卻對這兩大系統之間相互影響的方式,缺乏基本的了解,甚至不知道它們之間是通過什麼來交流的。

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  代謝與免疫(圖片:frontiersin.org)

  很多類型的細胞都能產生1型干擾素。當細胞表面或內部的受體(如RLRs等)受到刺激時,便能激活1型干擾素的產生,啟動免疫反應[4]。

  而葡萄糖作為細胞能量的最主要來源,其代謝過程中產生的各種代謝產物,也會參與到1型干擾素的免疫反應中[7]。

  為了探索葡萄糖代謝對1型干擾素反應的影響,Lin教授團隊先是誘導293細胞系產生1型干擾素,然後對這些細胞進行了代謝組分析。

  他們發現,在1型干擾素產生的過程中,葡萄糖的代謝被明顯下調。而這可能也暗示,葡萄糖代謝上調會抑制干擾素的產生。

  那葡萄糖代謝到底會不會影響1型干擾素的產生呢?

  他們做了一個有意思的實驗,給一組小鼠禁食,降低其血糖水平;然後給另一組小鼠喂高糖食物,提高其血糖。然後分別給兩組小鼠感染病毒,發現低血糖組的小鼠,1型干擾素水平更高,病毒數量更少;而高血糖組的小鼠,1型干擾素水平更低,病毒數量更多。

  並且,他們還發現,抑制葡萄糖代謝通路,能顯著增強干擾素反應。這些都說明,葡萄糖代謝的增強,有可能抑制1型干擾素的產生,抑制免疫反應。

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  有多少人背過糖酵解途徑?(圖源:researchgate.net)

  不過,葡萄糖代謝分兩種,一種是有氧代謝,也叫氧化磷酸化代謝;另一種是無氧代謝。

  到底是哪種代謝途徑抑制1型干擾素產生呢?

  研究人員在293細胞系中發現,只有葡萄糖的無氧代謝才會抑制1型干擾素的產生。而且,伴隨著1型干擾素的產生被抑制,無氧代謝的產物——乳酸,水平也會升高。

  於是,他們推測,乳酸可能會影響干擾素的產生。

  他們先在細胞中,將合成乳酸的關鍵酶——乳酸脫氫酶抑制或突變掉,發現能提高1型干擾素的產生。在小鼠體內也發現,抑制或突變乳酸脫氫酶,可以促進1型干擾素的產生,清除感染小鼠體內的病毒。

  隨後,他們在細胞和小鼠體內都證實,乳酸可以直接抑制1型干擾素的產生,降低小鼠免疫力,提升感染小鼠體內病毒的數量。

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  上圖:血糖影響干擾素產量 下圖:抑制乳酸降低病毒數量

  這些實驗都說明,乳酸可能直接抑制1型干擾素的產生!

  後面,研究人員更進一步揭示了乳酸抑制1型干擾素產生的作用機制。

  他們發現,原來,細胞內有一種叫MAVS的抗病毒蛋白,多個MAVS蛋白能組成寡聚體,並定位在線粒體外膜上形成信號小體,可以作為細胞內信號傳遞的「驛站」,激活1型干擾素和炎性因子的產生[8]。

  而乳酸能直接與MAVS結合結合,阻止其形成寡聚體,並且阻止其定位到線粒體上,這樣激活1型干擾素表達的信號通路就被阻斷了,而1型干擾素也就無法產生了。

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  乳酸抑制干擾素產生的機制

  之前,科學家曾在H7N9禽流感病毒和伊波拉病毒感染者體內,觀察到乳酸脫氫酶水平或乳酸水平升高的現象,並且這與感染者更差的預後有關[2,3]。因此,這個研究的發現在人體中可能也成立。而且這還表明,靶向乳酸合成有關的乳酸脫氫酶,可以是治療病毒感染的潛力理想靶點。

  此外,大多數癌細胞都非常依賴於被稱為「瓦博格效應」的有氧糖酵解途徑,這種糖酵解途徑也會產生大量的乳酸,在腫瘤微環境中積累,營造一種酸性環境[6]。腫瘤的這種「酸性體質」已被發現會抑制免疫細胞,促進腫瘤生長。

  而由於1型干擾素還能促進多種免疫細胞的免疫功能(如下圖所示),在腫瘤免疫中發揮著重要作用[4]。

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  1型干擾素的作用

  因此,這個研究的發現對於病毒感染和腫瘤的治療,都可能有重要意義。

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  同時,這個研究揭示的免疫系統與能量代謝系統之間的關係,尤其是乳酸和MAVS蛋白的作用,可能開辟一條新的研究方向。

  劇烈運動後,確實容易感冒,不知道是不是肌肉產生乳酸的緣故。不過,酸奶還真沒發現這個問題,所以還是要喝…….

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  是不是來點蘇打水更好一些?

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  參考資料:

  [1] Weina Zhang et al. Lactate Is a Natural Suppressor of RLR Signaling by Targeting MAVS. Cell, 2019, 178, 1–14.Doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.003

  [2] Chen Y, Liang W, Yang S, et al. Human infections with the emerging avian influenza A H7N9 virus from wet market poultry: clinical analysis and characterisation of viral genome[J]. The Lancet, 2013, 381(9881): 1916-1925.

  [3] Hunt L, Guptawright A, Simms V, et al. Clinical presentation, biochemical, and haematological parameters and their association with outcome in patients with Ebola virus disease: an observational cohort study[J]. Lancet Infectious Diseases, 2015, 15(11): 1292-1299.

  [4] Zitvogel L, Galluzzi L, Kepp O, et al. Type I interferons in anticancer immunity[J]. Nature Reviews Immunology, 2015, 15(7): 405-414.

  [5] Wolowczuk I, Verwaerde C, Viltart O, et al. Feeding Our Immune System: Impact on Metabolism[J]. Clinical & Developmental Immunology, 2008: 639803-639803.

  [6] Parks S K, Chiche J, Pouyssegur J, et al. Disrupting proton dynamics and energy metabolism for cancer therapy.[J]. Nature Reviews Cancer, 2013, 13(9): 611-623.

  [7] Deberardinis R J, Thompson C B. Cellular metabolism and disease: what do metabolic outliers teach us?[J]. Cell, 2012, 148(6): 1132-1144.

  [8] Honda K, Takaoka A, Taniguchi T, et al. Type I Interferon Gene Induction by the Interferon Regulatory Factor Family of Transcription Factors[J]. Immunity, 2006, 25(5).

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