都是諾貝爾獎級抗癌藥，這個PD-1抗體憑什麼與眾不同？

2018年，因為對腫瘤免疫治療做出了的巨大貢獻，美國免疫學家詹姆斯·艾利森（JamesAllison）和日本生物學家本庶佑（Tasuku Honjo）獲得了諾貝爾生理學醫學獎。

在諾貝爾獎頒獎之前，美國已經有六款PD-1/PD－L1抗體獲得了FDA批准，作為多種癌症的免疫治療藥物。

除了這些已批准的抗體，全球還有160多種PD－1/PD－L1在研產品。在中國，緊隨進口的O藥和K藥之後，兩家本土PD-1抗體藥已經被批准上市，此外，有另外兩家本土的PD－1遞交了上市申請，等待批准。同時，至少還有其他18家本土企業，正在或準備進行PD－1/PD－L1的臨床試驗。

如何在這些眾多的PD-1/PD-L1腫瘤免疫治療藥物之中脫穎而出？這是很多開發PD-1的企業都面臨的問題。

為了優化PD-1抗體的結構和臨床效果，已經遞交上市申請的百濟神州，在抗體的設計上下了不少功夫，今天要介紹的是該抗體獲得的與眾不同之處。

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百濟神州的PD－1抗體，叫替雷利珠單抗（BGB－A317）。

漫畫：無墨

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為了證明替雷利珠的優勢，百濟神州最初做了兩種PD-1抗體，兩種抗體都有同樣的抗原結合區，但是有不同的Fc區。作為對照的PD-1抗體Fc段與市面上其他PD-1抗體相同，而替雷利珠PD-1單抗的Fc段則經過基因工程進行了改造，有著獨特的結構[1]。

抗體有一個Fc尾巴，而很多免疫細胞上都有結合Fc尾巴的受體蛋白，比如在巨噬細胞表面。巨噬細胞的正常功能可以講上三天三夜，簡單一點就是在體內幹拆遷和重建的一條龍服務，細菌、病毒侵染後要靠巨噬細胞清除，免疫反應打開殺戒之後需要靠巨噬細胞重建。

本來抗體通過Fc段會與巨噬細胞上Fc受體結合，但是因為基因工程的改造，替雷利珠單抗跟巨噬細胞的結合就大大減少了。有專門的試驗測試比較不同的抗體與巨噬細胞上Fc受體（FcγRI）的親和力，結果對照抗體可以和Fc受體非常緊密地結合在一起，而替雷利珠卻是一笑而過。

所以，巨噬細胞能抓住對照抗體的Fc尾巴，但是卻抓不住替雷利珠的尾巴。

抓住了青春尾巴，還可以做中年少女，但是讓巨噬細胞抓住了PD-1抗體的尾巴，結果是什麼呢？就是這抗體直接被巨噬細胞吃掉了，不見了！而且抗體所橋接的T細胞也可以被一起吞噬掉。

巨噬細胞名字里的「噬」就是吃的意思，果然沒有浪得虛名！

知道這些免疫治療的抗體藥有多貴嗎？

以K藥為例，國內價格已經比較便宜了，每100mg將近兩萬元。根據體重，患者每次需要打100～150mg。所以，患者打進去的其實就是錢，而這一針打進去，可能巨噬細胞就能吃掉一萬多元！

而且這還不只是錢的問題，因為T細胞也可能被一起吃掉！

巨噬細胞能吃，絕對不是聳人聽聞。去年就有一個研究[2]，直接用熒光顯微鏡把巨噬細胞吞噬PD－1抗體的吃相抓了個現場！

圖：巨噬細胞的吃相（圖片來源：文獻[2]）

因為巨噬細胞這一搗亂，免疫抑制抗體的抗癌效果就打折了！在動物試驗里，比較了對照抗體和替雷利珠的抗癌效果。

圖：兩種抗體對腫瘤的治療效果。（來源：參考文獻[1]）

可以看到，在這個動物實驗里，普通的PD-1對照抗體沒多大用，腫瘤還是該長就長，但是替雷利珠單抗大大抑制了腫瘤的生長。

所以啊，如果要讓巨噬細胞放開吃，它們能把一個諾貝爾獎都吃下去！

雖然在人體里的情況會更複雜，但是動物實驗很好地說明了一件事：因為對Fc段的改造，替雷利珠單抗獲得了一個小絕活，理論上能夠更好地避開和巨噬細胞的結合，從而更有效地抑制腫瘤的生長。

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科學家造出這些藥，主要還是用來解決人類的疾病問題。替雷利珠單抗的設計很豐滿，在動物實驗里看到效果不錯，但是現實會不會很骨感呢？

2018年12月，在美國聖地亞哥舉辦的美國血液學年會（ASH）上，北京大學腫瘤醫院宋玉琴教授口頭報告了一個Ⅱ期臨床試驗研究結果，這個試驗的目的是驗證替雷利珠單抗治療經典性霍奇金淋巴瘤（cHL）的安全性和有效性。

在這個臨床研究里，總共入組了70例cHL患者。這些患者之前都接受過常規治療，或者病情難以控制，或者病情曾經緩解但是後來又復發了，所以屬於復發/難治性患者。

對於這樣的患者，常規治療的效果都非常有限了，但是替雷利珠的結果讓人驚喜：治療有效率高達86%，也就是絕大多數患者在治療後病情都有很明顯的緩解。

而且在所有這70個接受治療的患者中，61%發生的是完全緩解，也就是腫瘤都消失不見了！這是迄今為止所有PD-1/PD-L1抗體在cHL治療研究中，能得到的最好的數據。

從發表的結果來看，其他的PD-1/PD-L1抗體用於復發/難治cHL治療，有效率是65%～87%，但是完全緩解率平均只有20%左右！[3]

替雷利珠單抗治療的效果也比較持久，在治療6個月時，患者的無進展生存率為80.2%。從無進展生存曲線上看，到12個月為止，無進展生存率也降低不多，仍有70%以上。

圖：替雷利珠單抗治療復發／難治 cHL臨床試驗無進展生存曲線。（來源：ASH 2018 PPT）

此外，替雷利珠單抗的安全性也不錯，在治療復發/難治cHL的臨床試驗中，患者對替雷利珠單抗耐受性良好，總體安全性與其他PD-1抑制劑治療cHL的情況基本一致。

目前這些數據已上報中國國家藥品監督管理局（NMPA），等待審批。NMPA藥品審評中心（CDE）已將替雷利珠單抗納入優先評審藥物。

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很顯然，替雷利珠單抗並非只是準備用來治療霍奇金淋巴瘤。目前，替雷利珠單抗還在其他多個癌種中開展廣泛的臨床試驗。在所有的臨床試驗中，有三個是非小細胞肺癌的3期臨床，包括鱗癌的二線單藥治療、一線鱗癌的聯合治療、一線非鱗癌的聯合治療。

在今年九月廈門舉行的第21屆中國臨床腫瘤學會（CSCO）年會上，有兩項口頭報告公布了替雷利珠治療中國肺癌患者的已有臨床數據。

在一項II期臨床試驗中，患者都是局部晚期或轉移性肺癌，包括非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），接受替雷利珠聯合化療治療，客觀緩解率達到56%～82%；在另一項臨床試驗中，替雷利珠單藥治療NSCLC，獲得的部分緩解率為17%。

圖：替雷利珠治療NSCLC/SCLC的客觀緩解率及腫瘤負荷變化（來源：CSCO2018 PPT)

同時在CSCO年會上，還公布了替雷利珠單抗對於高微衛星不穩定（MSI-H）或錯配修復缺陷型（dMMR）的實體瘤患者治療的初步臨床數據。

這個試驗的特點是替雷利珠進行跨癌種的治療，也就是廣譜性，不管是什麼癌症，只要有MSI-H/dMMR這種生物標誌物，就可用來進行替雷利珠的治療。目前收集的數據主要來自12位結直腸癌患者，顯示出替雷利珠單藥治療獲得的客觀緩解率為29%。

其他替雷利珠單抗的臨床試驗，還涉及肝癌、食道癌、復發難治NK／T細胞淋巴瘤、尿路上皮癌等多種癌症，有單藥治療，也有聯合化療或者其他藥物及治療方式。

因此，如果不出意外，未來替雷利珠單抗獲得批准在中國上市後，將不僅僅是霍奇金淋巴瘤患者獲得治療的機會，其他癌種的患者也會獲得希望。

當然，對於患者來說，或者對於整個社會來說，一個藥物除了藥效更好、安全性更好之外，如果價格也更優惠，那才是最好！

（作者：張洪濤，筆名「一節生薑」。賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授，研究領域：癌症的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什麼呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。畫家介紹：無墨，山東漫畫家協會會員，在報刊上連載發表過四格漫畫《新移民桂姐》50期。）

參考文獻：

1. Zhang, T., et al., The binding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact onits biological functions. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2018: p. 1-12.

2. Arlauckas,S.P., et al., In vivo imaging reveals atumor-associated macrophage-mediated resistance pathway in anti-PD-1 therapy.Sci Transl Med, 2017. 9(389).

3. Merryman,R.W., et al., Checkpoint blockade inHodgkin and non-Hodgkin lymphoma. Blood advances, 2017. 1(26): p. 2643-2654.